Введение
Один из пяти основных гистонных белков, участвующих в структуре хроматина.
Гисто́н H4 – один из пяти основных гистонных белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотических клетках. Имея основной глобулярный домен и длинный N-концевой хвост, H4 участвует в структуре нуклеосомы, формирующей организацию типа "бусы на нити". Гистонные белки подвергаются интенсивным посттрансляционным модификациям. Ковалентно связанные модификации включают ацетилирование и метилирование N-концевых хвостов. Эти модификации могут изменять экспрессию генов, расположенных на ДНК, ассоциированной с родительским гистоновым октамером. Гистон H4 является важным белком в структуре и функции хроматина, и считается, что его варианты последовательности и различные состояния модификации играют роль в динамической и долгосрочной регуляции генов.
Эволюция
Гистонные белки – одни из наиболее консервативных белков эукариот. Например, аминокислотная последовательность гистона H4 у гороха и коровы различается лишь в 2 из 102 позиций. Такая эволюционная консервация указывает на то, что функции гистонных белков задействуют почти все их аминокислоты, и любое изменение оказывается губительным для клетки. Большинство изменений в последовательности гистонов приводят к летальному исходу; немногие, которые не являются летальными, вызывают изменения в паттерне экспрессии генов, а также другие нарушения.
Структура
Гистон H4 — это белок, состоящий из 102–135 аминокислот, который обладает структурным мотивом, известным как гистонный фолд, образованным тремя альфа-спиралями, соединенными двумя петлями. Гистонные белки H3 и H4 связываются, образуя димер H3–H4, два таких димера H3–H4 объединяются, формируя тетрамер. Этот тетрамер далее соединяется с двумя димерами H2a–H2b, образуя компактное октамерное ядро гистона. Варианты гена гистона H4 человека были обнаружены относительно недавно и встречаются крайне редко. Патогенные de novo миссенс-варианты были идентифицированы в шести генах H4 (HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4I, HIST1H4J) у в общей сложности 33 пациентов, у всех из которых наблюдаются неврологические проявления, включающие интеллектуальную недостаточность и задержку моторного и/или общего развития, а также переменные не-неврологические особенности. Было затронуто десять аминокислот, шесть из которых встречались рекуррентно. Эти мутации локализованы либо в глобулярном домене ядра H4 (участвующем во взаимодействии белок-белок), либо в C-концевом хвосте (участвующем в посттрансляционных модификациях). Он обнаруживается в кровотоке человека и крысы, а также в регенерирующем костном мозге. В сыворотке крови он связан с α2M вместе с двумя другими белками, которые не были четко идентифицированы. Специфический рецептор не был идентифицирован, однако некоторые сигнальные пути, участвующие в его функции регенерации кости, были установлены.
Постпереводные изменения
Эукариотические организмы способны производить небольшое количество специализированных вариантов основных гистонов, отличающихся по аминокислотной последовательности от основных. Эти варианты, несущие разнообразные ковалентные модификации на N-концевом участке, могут включаться в состав гистонов, обеспечивая формирование различных структур хроматина, необходимых для функционирования ДНК у высших эукариот. К потенциальным модификациям относятся метилирование (моно-, ди- или триметилирование) или ацетилирование на "хвостах" гистонов. Метилирование гистонов ассоциируется с различными клеточными функциями, такими как транскрипция, репликация ДНК и ответ на повреждение ДНК, включая репарацию, формирование гетерохроматина и перепрограммирование соматических клеток. Среди этих биологических функций наиболее изучены транскрипционная репрессия и активация.
Ацетилирование
Считается, что ацетилирование гистонов ослабляет конденсированный гетерохроматин, поскольку отрицательный заряд ацетильных групп может отталкивать заряды фосфатного остова ДНК, тем самым снижая сродство гистонов к ДНК. Эта гипотеза была подтверждена открытием активности гистонацетилтрансферазы (ГАТ) в нескольких транскрипционных активаторных комплексах. Кроме того, оно нейтрализует положительный заряд лизинов. H4K16Ac также играет роль в активации транскрипции и поддержании эухроматина. К дополнительным ацетилированиям относятся K31ac и K79ac.