Rosetta@home: Исследование структуры белков с помощью распределённых вычислений.

Введение

Проект добровольных вычислений на основе BOINC, исследующий свертывание белков

Rosetta@home — это проект добровольных вычислений, исследующий предсказание структуры белка на платформе Berkeley Open Infrastructure for Network Computing (BOINC), управляемый лабораторией Бейкера. Rosetta@home стремится предсказать докинг белков и разработать новые белки с помощью около пятидесяти пяти тысяч активных компьютеров добровольцев, обрабатывающих в среднем более 487 946 GigaFLOPS по состоянию на 19 сентября 2020 года. Foldit, видеоигра Rosetta@home, направлена на достижение этих целей с помощью краудсорсинга. Хотя большая часть проекта ориентирована на фундаментальные исследования для повышения точности и надежности методов протеомики, Rosetta@home также проводит прикладные исследования малярии, болезни Альцгеймера и других патологий. Как и все проекты BOINC, Rosetta@home использует неиспользуемые вычислительные ресурсы компьютеров добровольцев для выполнения расчетов на отдельных рабочих единицах. Завершенные результаты отправляются на центральный сервер проекта, где они проверяются и включаются в базы данных проекта. Проект является кроссплатформенным и работает на широком спектре аппаратных конфигураций. Пользователи могут просматривать прогресс предсказания структуры отдельного белка на заставке Rosetta@home. Помимо исследований, связанных с заболеваниями, сеть Rosetta@home служит тестовой платформой для новых методов в структурной биоинформатике. Эти методы затем используются в других приложениях на основе Rosetta, таких как RosettaDock или Human Proteome Folding Project и Microbiome Immunity Project, после достаточной разработки и доказательства стабильности на большом и разнообразном наборе компьютеров добровольцев Rosetta@home. Два особенно важных теста для новых методов, разработанных в Rosetta@home, — это эксперименты Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) и Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), проводимые раз в два года и оценивающие современный уровень предсказания структуры белков и докинга белков соответственно. Rosetta неизменно входит в число ведущих программ для предсказания докинга и является одним из лучших доступных инструментов для предсказания третичной структуры. С притоком новых пользователей, желающих принять участие в борьбе с пандемией COVID-19, вызванной SARS-CoV-2, вычислительная мощность Rosetta@home увеличилась до 1,7 PetaFLOPS по состоянию на 28 марта 2020 года. 9 сентября 2020 года исследователи Rosetta@home опубликовали статью, описывающую 10 перспективных противовирусных кандидатов против SARS-CoV-2. Rosetta@home внесла вклад в это исследование, и эти противовирусные кандидаты направляются на первую фазу клинических испытаний, которая может начаться в начале 2022 года. По словам команды Rosetta@home, добровольцы Rosetta внесли вклад в разработку вакцины на основе наночастиц и GBP510, разрабатываемого компанией SK Bioscience и уже одобренного для проведения клинических испытаний фазы III в Южной Корее. NL 201, кандидат в лекарства от рака, впервые созданный в Институте дизайна белков (IPD) и опубликованный в статье за январь 2019 года, Rosetta@home сыграла роль в разработке NL 201 и внесла вклад в эксперименты по "прямому свертыванию", которые помогли подтвердить дизайн белков.

Rosetta@home is a volunteer computing project researching protein structure prediction on the Berkeley Open Infrastructure for Network Computing (BOINC) platform, run by the Baker lab. Rosetta@home aims to predict protein–protein docking and design new proteins with the help of about fifty five thousand active volunteered computers processing at over 487,946 GigaFLOPS on average as of September 19, 2020. Foldit, a Rosetta@home videogame, aims to reach these goals with a crowdsourcing approach. Though much of the project is oriented toward basic research to improve the accuracy and robustness of proteomics methods, Rosetta@home also does applied research on malaria, Alzheimer's disease, and other pathologies. Like all BOINC projects, Rosetta@home uses idle computer processing resources from volunteers' computers to perform calculations on individual workunits. Completed results are sent to a central project server where they are validated and assimilated into project databases. The project is cross platform, and runs on a wide variety of hardware configurations. Users can view the progress of their individual protein structure prediction on the Rosetta@home screensaver. In addition to disease related research, the Rosetta@home network serves as a testing framework for new methods in structural bioinformatics. Such methods are then used in other Rosetta based applications, like RosettaDock or the Human Proteome Folding Project and the Microbiome Immunity Project, after being sufficiently developed and proven stable on Rosetta@home's large and diverse set of volunteer computers. Two especially important tests for the new methods developed in Rosetta@home are the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) and Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI) experiments, biennial experiments which evaluate the state of the art in protein structure prediction and protein–protein docking prediction, respectively. Rosetta consistently ranks among the foremost docking predictors, and is one of the best tertiary structure predictors available. With an influx of new users looking to participate in the fight against the COVID 19 pandemic, caused by SARS CoV 2, Rosetta@home has increased its computing power up to 1.7 PetaFlops as of March 28, 2020. On September 9, 2020, Rosetta@home researchers published a paper describing 10 potent antiviral candidates against SARS CoV 2. Rosetta@home contributed to this research and these antiviral candidates are heading towards Phase 1 clinical trials, which may begin in early 2022. According to the Rosetta@home team, Rosetta volunteers contributed to the development of a nanoparticle vaccine. and GBP510 which is being developed by SK Bioscience and is already approved for a Phase III clinical trial in South Korea. NL 201, a cancer drug candidate that was first created at the Institute of Protein Design (IPD) and published in a January 2019 paper, Rosetta@home played a role in the development of NL 201 and contributed with "forward folding" experiments that helped validate protein designs.

Вычислительная платформа

Приложение Rosetta@home и платформа добровольных вычислений BOINC доступны для операционных систем Windows, Linux и macOS; BOINC также работает на нескольких других, например, FreeBSD. Для участия в Rosetta@home требуется центральный процессор (CPU) с тактовой частотой не менее 500 МГц, 200 мегабайт свободного дискового пространства, 512 мегабайт оперативной памяти и подключение к Интернету. По состоянию на 20 июля 2016 года текущая версия приложения Rosetta Mini – 3.73. Текущая рекомендуемая версия программы BOINC – 7.6.22. Рабочие пакеты, содержащие данные об отдельных белках, распространяются с серверов, расположенных в лаборатории Бейкера при Университете Вашингтона, на компьютеры добровольцев, которые затем вычисляют предсказание структуры для назначенного белка. Чтобы избежать дублирования предсказаний структуры для одного и того же белка, каждый рабочий пакет инициализируется случайным числом. Это обеспечивает каждой попытке предсказания уникальную траекторию спуска по энергетическому ландшафту белка. Предсказания структуры белка, полученные в Rosetta@home, являются приближением к глобальному минимуму в энергетическом ландшафте данного белка. Этот глобальный минимум представляет собой наиболее энергетически выгодную конформацию белка, то есть его нативное состояние. Основной особенностью графического пользовательского интерфейса (GUI) Rosetta@home является заставка, отображающая прогресс текущего рабочего пакета в процессе моделирования сворачивания белка. В верхнем левом углу заставки показан целевой белок, принимающий различные формы (конформации) в поисках структуры с наименьшей энергией. Сразу справа отображается структура наиболее недавно принятой конформации. В верхнем правом углу показана конформация с наименьшей энергией для текущего варианта; ниже – истинная, или нативная, структура белка, если она уже известна. В заставку включены три графика. В центре отображается график термодинамической свободной энергии принятой модели, который изменяется по мере изменения самой модели. Справа показан график среднеквадратичного отклонения (RMSD) принятой модели, который измеряет степень структурного сходства принятой модели с нативной. Справа от графика энергии и ниже графика RMSD результаты этих двух функций используются для построения графика зависимости энергии от RMSD по мере уточнения модели. Как и все проекты BOINC, Rosetta@home работает в фоновом режиме на компьютере пользователя, используя неиспользуемые вычислительные ресурсы, либо во время, либо до входа в учетную запись на хост-операционной системе. Программа освобождает ресурсы процессора по мере необходимости для других приложений, чтобы не влиять на нормальную работу компьютера. Многие настройки программы можно задать через параметры учетной записи пользователя, включая: максимальный процент ресурсов процессора, которые может использовать программа (для управления энергопотреблением или тепловыделением компьютера, работающего под нагрузкой), время суток, в течение которого программа может работать, и многое другое.

The Rosetta@home application and the BOINC volunteer computing platform are available for the operating systems Windows, Linux, and macOS; BOINC also runs on several others, e. g., FreeBSD. Participation in Rosetta@home requires a central processing unit (CPU) with a clock speed of at least 500 MHz, 200 megabytes of free disk space, 512 megabytes of physical memory, and Internet connectivity. As of July 20, 2016, the current version of the Rosetta Mini application is 3.73. The current recommended BOINC program version is 7.6.22. Workunits containing data on individual proteins are distributed from servers located in the Baker lab at the University of Washington to volunteers' computers, which then calculate a structure prediction for the assigned protein. To avoid duplicate structure predictions on a given protein, each workunit is initialized with a random seed number. This gives each prediction a unique trajectory of descent along the protein's energy landscape. Protein structure predictions from Rosetta@home are approximations of a global minimum in a given protein's energy landscape. That global minimum represents the most energetically favorable conformation of the protein, i. e., its native state. A primary feature of the Rosetta@home graphical user interface (GUI) is a screensaver which shows a current workunit's progress during the simulated protein folding process. In the upper left of the current screensaver, the target protein is shown adopting different shapes (conformations) in its search for the lowest energy structure. Depicted immediately to the right is the structure of the most recently accepted. On the upper right the lowest energy conformation of the current decoy is shown; below that is the true, or native, structure of the protein if it has already been determined. Three graphs are included in the screensaver. Near the middle, a graph for the accepted model's thermodynamic free energy is displayed, which fluctuates as the accepted model changes. A graph of the accepted model's root mean square deviation (RMSD), which measures how structurally similar the accepted model is to the native model, is shown far right. On the right of the accepted energy graph and below the RMSD graph, the results from these two functions are used to produce an energy vs. RMSD plot as the model is progressively refined. Like all BOINC projects, Rosetta@home runs in the background of the user's computer, using idle computer power, either at or before logging into an account on the host operating system. The program frees resources from the CPU as they are needed by other applications so that normal computer use is unaffected. Many program settings can be specified via user account preferences, including: the maximum percentage of CPU resources the program can use (to control power consumption or heat production from a computer running at sustained capacity), the times of day during which the program can run, and many more.

Значение проекта

Благодаря увеличению числа проектов по секвенированию генома, ученые могут определить последовательность аминокислот, или первичную структуру, многих белков, выполняющих функции внутри клетки. Для лучшего понимания функции белка и помощи в рациональной разработке лекарств, ученым необходимо знать его трехмерную, третичную структуру. В настоящее время трехмерные структуры белков определяются экспериментально с помощью рентгеновской кристаллографии или спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Этот процесс медленный (на выяснение, как кристаллизовать белок в первый раз, могут потребоваться недели или даже месяцы) и дорогостоящий (около 100 000 долларов США за белок). К сожалению, скорость открытия новых последовательностей значительно превышает скорость определения структуры – из более чем 7 400 000 последовательностей белков, доступных в базе данных не избыточных (nr) белков Национального центра биотехнологической информации (NCBI), структура менее чем 52 000 белков была определена и размещена в Банке данных белков, главном хранилище структурной информации о белках. Одна из основных целей Rosetta@home – предсказывать структуру белков с той же точностью, что и существующие методы, но с гораздо меньшими затратами времени и средств. Rosetta@home также разрабатывает методы определения структуры и докинга мембранных белков (например, G-белок-связанных рецепторов (GPCRs)), которые исключительно сложно анализировать традиционными методами, такими как рентгеновская кристаллография и спектроскопия ЯМР, но при этом они являются основными мишенями для современных лекарств. Прогресс в предсказании структуры белка оценивается в рамках двухгодичного эксперимента по критической оценке методов прогнозирования структуры белка (CASP), в котором исследователи со всего мира пытаются вывести структуру белка из его аминокислотной последовательности. Группы, показавшие наилучшие результаты в этом иногда соревновательном эксперименте, считаются де-факто стандартом в области предсказания структуры белка. Программа Rosetta, на которой основана Rosetta@home, используется с 2002 года. В эксперименте CASP6 2004 года Rosetta вошла в историю, впервые представив предсказание структуры белка *ab initio* с близким к атомному разрешением для мишени CASP T0281. Моделирование *ab initio* считается особенно сложной задачей в предсказании структуры белка, поскольку оно не использует информацию о структурной гомологии и должно опираться на информацию о гомологии последовательностей и моделировании физических взаимодействий внутри белка. Rosetta@home используется в CASP с 2006 года, где она входила в число лучших предсказателей во всех категориях прогнозирования структуры в CASP7. Эти высококачественные предсказания стали возможны благодаря вычислительной мощности, предоставленной волонтерами Rosetta@home. Увеличение вычислительной мощности позволяет Rosetta@home исследовать больше областей конформационного пространства (возможных форм, которые может принимать белок), которое, согласно парадоксу Левинталя, теоретически увеличивается экспоненциально с длиной белка. Rosetta также используется для предсказания докинга белков, определяющего структуру комплексов из нескольких белков, или четвертичную структуру. Этот тип белкового взаимодействия влияет на многие клеточные функции, включая связывание антиген-антитела и фермент-ингибитора, а также импорт и экспорт веществ клеткой. Определение этих взаимодействий критически важно для разработки лекарств. Rosetta используется в эксперименте по критической оценке прогнозирования взаимодействий (CAPRI), который оценивает состояние области докинга белков аналогично тому, как CASP оценивает прогресс в предсказании структуры белка. Вычислительная мощность, предоставленная волонтерами проекта Rosetta@home, была названа ключевым фактором в успехе Rosetta в CAPRI 2007, где ее прогнозы докинга были одними из самых точных и полных. В начале 2008 года Rosetta была использована для вычислительного проектирования белка с функцией, ранее не встречавшейся в природе. Это было частично вдохновлено отменой публикации 2004 года, в которой первоначально описывался вычислительный дизайн белка с улучшенной ферментативной активностью по сравнению с его природным аналогом. Исследовательская работа 2008 года группы Дэвида Бейкера, описывающая создание этого белка и ссылающаяся на Rosetta@home за предоставленные вычислительные ресурсы, стала важным доказательством концепции для этого метода проектирования белков. Множество небольших исследовательских проектов описаны в журнале Rosetta@home Дэвида Бейкера. По состоянию на февраль 2014 года информация о последних публикациях и краткое описание работы обновляются на форуме. Форум больше не используется с 2016 года, а новости о исследованиях можно найти в разделе общих новостей проекта.

With the proliferation of genome sequencing projects, scientists can infer the amino acid sequence, or primary structure, of many proteins that carry out functions within the cell. To better understand a protein's function and aid in rational drug design, scientists need to know the protein's three dimensional tertiary structure. Protein 3D structures are currently determined experimentally via X ray crystallography or nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The process is slow (it can take weeks or even months to figure out how to crystallize a protein for the first time) and costly (around US$100,000 per protein). Unfortunately, the rate at which new sequences are discovered far exceeds the rate of structure determination – out of more than 7,400,000 protein sequences available in the National Center for Biotechnology Information (NCBI) nonredundant (nr) protein database, fewer than 52,000 proteins' 3D structures have been solved and deposited in the Protein Data Bank, the main repository for structural information on proteins. One of the main goals of Rosetta@home is to predict protein structures with the same accuracy as existing methods, but in a way that requires significantly less time and money. Rosetta@home also develops methods to determine the structure and docking of membrane proteins (e. g., G protein–coupled receptors (GPCRs)), which are exceptionally difficult to analyze with traditional techniques like X ray crystallography and NMR spectroscopy, yet represent the majority of targets for modern drugs. Progress in protein structure prediction is evaluated in the biannual Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) experiment, in which researchers from around the world attempt to derive a protein's structure from the protein's amino acid sequence. High scoring groups in this sometimes competitive experiment are considered the de facto standard bearers for what is the state of the art in protein structure prediction. Rosetta, the program on which Rosetta@home is based, has been used since CASP5 in 2002. In the 2004 CASP6 experiment, Rosetta made history by being the first to produce a close to atomic level resolution, ab initio protein structure prediction in its submitted model for CASP target T0281. Ab initio modeling is considered an especially difficult category of protein structure prediction, as it does not use information from structural homology and must rely on information from sequence homology and modeling physical interactions within the protein. Rosetta@home has been used in CASP since 2006, where it was among the top predictors in every category of structure prediction in CASP7. These high quality predictions were enabled by the computing power made available by Rosetta@home volunteers. Increasing computing power allows Rosetta@home to sample more regions of conformation space (the possible shapes a protein can assume), which, according to Levinthal's paradox, is predicted to increase exponentially with protein length. Rosetta is also used in protein–protein docking prediction, which determines the structure of multiple complexed proteins, or quaternary structure. This type of protein interaction affects many cellular functions, including antigen–antibody and enzyme–inhibitor binding and cellular import and export. Determining these interactions is critical for drug design. Rosetta is used in the Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI) experiment, which evaluates the state of the protein docking field similar to how CASP gauges progress in protein structure prediction. The computing power made available by Rosetta@home's project volunteers has been cited as a major factor in Rosetta's performance in CAPRI 2007, where its docking predictions have been among the most accurate and complete. In early 2008, Rosetta was used to computationally design a protein with a function never before observed in nature. This was inspired in part by the retraction of a high profile paper from 2004 which originally described the computational design of a protein with improved enzymatic activity relative to its natural form. The 2008 research paper from David Baker's group describing how the protein was made, which cited Rosetta@home for the computing resources it made available, represented an important proof of concept for this protein design method. Numerous minor research projects are described in David Baker's Rosetta@home journal. As of February 2014, information on recent publications and a short description of the work are being updated on the forum. The forum thread is no longer used since 2016, and news on the research can be found on the general news section of the project.

Болезнь Альцгеймера

Компонент программного пакета Rosetta, RosettaDesign, был использован для точного предсказания областей амилоидогенных белков, наиболее вероятно формирующих амилоидные фибриллы. Путем анализа гексапептидов (фрагментов, состоящих из шести аминокислот) интересующего белка и отбора структуры с наименьшей энергией, соответствующей структуре известного фибриллообразующего гексапептида, RosettaDesign смог идентифицировать пептиды, которые в два раза чаще образуют фибриллы, чем случайные белки. В том же исследовании Rosetta@home использовалась для предсказания структуры бета-амилоида – белка, формирующего фибриллы, который, как предполагается, является причиной болезни Альцгеймера. Получены предварительные, но еще не опубликованные результаты по белкам, разработанным с помощью Rosetta, которые могут препятствовать образованию фибрилл, однако пока неизвестно, способны ли они предотвратить развитие болезни.

Сибирская язва

Другой компонент Rosetta, RosettaDock, был использован совместно с экспериментальными методами для моделирования взаимодействий между тремя белками — летальным фактором (LF), фактором отека (EF) и защитным антигеном (PA), составляющими токсин сибирской язвы. Компьютерная модель точно предсказала докинг между LF и PA, что позволило определить, какие домены соответствующих белков участвуют в образовании комплекса LF–PA. Это понимание впоследствии было использовано в исследованиях, приведших к созданию улучшенных вакцин против сибирской язвы.

Вирус простого герпеса 1

RosettaDock использовался для моделирования стыковки между антителом (иммуноглобулином G) и поверхностным белком, экспрессируемым вирусом простого герпеса 1 (HSV 1), вызывающим герпес на губах, который служит для разрушения противовирусного антитела. Белковый комплекс, предсказанный RosettaDock, тесно соответствовал особенно сложным для получения экспериментальным моделям, что позволило исследователям заключить, что метод стыковки обладает потенциалом для решения некоторых проблем, с которыми сталкивается рентгеноструктурный анализ при моделировании белок-белковых взаимодействий.

ВИЧ

В рамках исследований, финансируемых грантом в размере 19,4 миллиона долларов от Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Rosetta@home использовалась для разработки нескольких потенциальных вакцин против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Малярия

В исследованиях, проводимых в рамках инициативы "Глобальные вызовы в области здравоохранения", Rosetta была использована для компьютерного моделирования и разработки новых белков-эндонуклеаз, способных искоренить Anopheles gambiae или лишить комара способности передавать малярию. Возможность точного моделирования и изменения взаимодействий белок-ДНК, характерных, например, для хоминговых эндонуклеаз, придает методам вычислительного дизайна белков, таким как Rosetta, важную роль в генной терапии (включая потенциальные методы лечения рака).

Розетта Дизайн

RosettaDesign, вычислительный подход к разработке белков на основе Rosetta, начал своё существование в 2000 году с исследования по перепроектированию пути сворачивания белка G. В 2002 году RosettaDesign был использован для разработки Top7 – α/β-белка длиной 93 аминокислоты, обладающего уникальной для природы трехмерной структурой. Эта новая конформация была предсказана Rosetta с точностью до 1,2 Å RMSD по сравнению со структурой, определенной рентгеновской кристаллографией, что является необычайно точным предсказанием структуры. Rosetta и RosettaDesign получили широкое признание как первые, кто разработал и точно предсказал структуру нового белка такой длины, что отражено в статье 2002 года, описывающей этот комплексный подход и вызвавшей две положительные рецензии в журнале Science, а также более 240 ссылок в других научных публикациях. Наглядным результатом этого исследования стал Top7, который был представлен как «Молекула месяца» RCSB PDB в октябре 2006 года; суперпозиция соответствующих фрагментов (остатков 60–79) предсказанной и рентгеноструктурной моделей белка Top7 изображена на логотипе Rosetta@home. Предоставляет RosettaDesign в качестве онлайн-сервиса.

Документ RosettaDock

RosettaDock был добавлен в пакет программ Rosetta во время первого эксперимента CAPRI в 2002 году как алгоритм лаборатории Бейкера для предсказания докинга белок-белок. В этом эксперименте RosettaDock сделал высокоточное предсказание для докинга между стрептококковым пиогенным экзотоксином А и β-цепью Т-клеточного рецептора, а также предсказание средней точности для комплекса между α-амилазой свиньи и антителом верблюда. Хотя метод RosettaDock сделал только два приемлемо точных предсказания из семи возможных, этого оказалось достаточно для получения седьмого места из девятнадцати методов прогнозирования в первой оценке CAPRI. Несмотря на эти различия, методы Бейкера и Грея показали хорошие результаты во второй оценке CAPRI, заняв пятое и седьмое места соответственно из 30 групп-прогнозистов. Сервер RosettaDock Джеффри Грея доступен как бесплатная служба предсказания докинга для некоммерческого использования. В октябре 2006 года RosettaDock был интегрирован в Rosetta@home. Метод использовал быструю, приблизительную фазу моделирования докинга, использующую только основной каркас белка. За ней следовала медленная фаза уточнения с полным учетом атомов, в которой ориентация двух взаимодействующих белков относительно друг друга и взаимодействия боковых цепей на белок-белковом интерфейсе одновременно оптимизировались для поиска конформации с наименьшей энергией. Значительно возросшая вычислительная мощность, предоставляемая сетью Rosetta@home, в сочетании с пересмотренными представлениями древа сгибов для гибкости каркаса и моделирования петель, позволила RosettaDock занять шестое место из 63 групп прогнозирования в третьей оценке CAPRI. Он участвовал в качестве автоматизированного сервера прогнозирования в двухгодичных экспериментах CASP, начиная с CASP5 в 2002 году, демонстрируя одни из лучших результатов в категории автоматизированных серверов прогнозирования. Robetta с тех пор участвовала в CASP6 и CASP7, где показала результаты выше среднего как среди автоматизированных серверов, так и среди групп-прогнозистов. Он также участвует в непрерывной оценке CAMEO3D. Задачи Robetta выполняются на серверах лаборатории Бейкера, машинах Janelia Research Campus и компьютерах участников Rosetta@home. В CASP8 Robetta была дополнена использованием высокоразрешающего метода уточнения с полным учетом атомов Rosetta, отсутствие которого было названо основной причиной меньшей точности Robetta по сравнению с сетью Rosetta@home в CASP7.

RosettaDock was added to the Rosetta software suite during the first CAPRI experiment in 2002 as the Baker laboratory's algorithm for protein–protein docking prediction. In that experiment, RosettaDock made a high accuracy prediction for the docking between streptococcal pyogenic exotoxin A and a T cell receptor β chain, and a medium accuracy prediction for a complex between porcine α amylase and a camelid antibody. While the RosettaDock method only made two acceptably accurate predictions out of seven possible, this was enough to rank it seventh out of nineteen prediction methods in the first CAPRI assessment. Despite these differences, both the Baker and Gray methods performed well in the second CAPRI assessment, placing fifth and seventh respectively out of 30 predictor groups. Jeffrey Gray's RosettaDock server is available as a free docking prediction service for non commercial use. In October 2006, RosettaDock was integrated into Rosetta@home. The method used a fast, crude docking model phase using only the protein backbone. This was followed by a slow full atom refinement phase in which the orientation of the two interacting proteins relative to each other, and side chain interactions at the protein–protein interface, were simultaneously optimized to find the lowest energy conformation. The vastly increased computing power afforded by the Rosetta@home network, combined with revised fold tree representations for backbone flexibility and loop modeling, made RosettaDock sixth out of 63 prediction groups in the third CAPRI assessment. It has participated as an automated prediction server in the biannual CASP experiments since CASP5 in 2002, performing among the best in the automated server prediction category. Robetta has since competed in CASP6 and 7, where it did better than average among both automated server and human predictor groups. It also participates in the CAMEO3D continuous evaluation. Robetta tasks run on Baker lab servers, Janelia Research Campus machines, and Rosetta@home participant computers. In CASP8, Robetta was augmented to use Rosetta's high resolution all atom refinement method, the absence of which was cited as the main cause for Robetta being less accurate than the Rosetta@home network in CASP7.

Другие серверы Rosetta

Rosetta доступна как онлайн-сервис на ряде других общедоступных серверов. ROSIE предоставляет широкий спектр функций, начиная от предсказания и разработки структуры РНК и заканчивая докингом лигандов и моделированием антител.

Сверни его .

9 мая 2008 года, после того как пользователи Rosetta@home предложили интерактивную версию программы распределённых вычислений, лаборатория Бейкера опубликовала Foldit – онлайн-игру для предсказания структуры белка, основанную на платформе Rosetta. По состоянию на 2008 год в Foldit было зарегистрировано более 59 000 пользователей. Игра предоставляет пользователям набор инструментов (например, «встряхнуть», «покачать», «перестроить») для изменения положения основной цепи и боковых цепей аминокислот целевого белка, стремясь к более энергетически выгодным конформациям. Пользователи могут работать над решениями как индивидуально («солисты»), так и совместно («эволюционеры»), получая баллы в соответствующей категории по мере улучшения точности предсказания структуры. Foldit может функционировать как графический интерфейс для Rosetta в специализированном «профессиональном режиме».

Роза

RoseTTAFold, вдохновленный AlphaFold, использует нейронную сеть для предсказания расстояний и ориентации между аминокислотными остатками. Эти предсказания помогают программе Rosetta в создании структуры. RoseTTAFold распространяется как открытый исходный код под лицензией MIT.

Филиалы лабораторий, не принадлежащих Бейкер

Лаборатория Jianyi Yang в Китае предлагает модифицированную версию Rosetta под названием trRosettaX2 (transform restrained Rosetta). Она использует метод предсказания контактов, основанный на глубоком обучении, отличный от RoseTTAFold, для управления стандартным алгоритмом свёртывания Rosetta. trRosetta была разработана раньше, чем RoseTTAFold.

Складывание@home

Из всех крупных добровольческих вычислительных проектов, участвующих в исследованиях белков, Folding@home – единственный, не использующий платформу BOINC. И Rosetta@home, и Folding@home изучают заболевания, связанные с неправильным сворачиванием белков, такие как болезнь Альцгеймера, однако Folding@home делает это значительно более целенаправленно. Folding@home почти исключительно использует модели молекулярной динамики, охватывающие все атомы, чтобы понять, как и почему белки сворачиваются (или потенциально неправильно сворачиваются и впоследствии агрегируют, вызывая заболевания). Иными словами, сильная сторона Folding@home – моделирование процесса сворачивания белка, а сильная сторона Rosetta@home – вычисление дизайна белка и предсказание его структуры и докинга. Некоторые результаты Rosetta@home используются как основа для отдельных проектов Folding@home. Rosetta предоставляет наиболее вероятную структуру, но неясно, принимает ли молекула именно такую форму и является ли она жизнеспособной. Folding@home может быть использован для проверки результатов Rosetta@home, предоставляя дополнительную информацию на атомном уровне и детали о том, как молекула изменяет свою форму. Эти два проекта также значительно различаются по вычислительной мощности и разнообразию используемых вычислительных устройств. В среднем около 6650 терафлопс, обеспечиваемых центральными (CPU), графическими (GPU) процессорами и (ранее) PS3, Folding@home обладает почти в 108 раз большей вычислительной мощностью, чем Rosetta@home.

Всемирная сеть сообщества

И первая, и вторая фазы проекта "Складывание протеомов человека" (HPF), являющегося подпроектом World Community Grid, использовали программу Rosetta для структурной и функциональной аннотации различных геномов. Хотя сейчас он применяет её для создания баз данных для биологов, Ричард Бонне, ведущий научный сотрудник Проекта складывания протеомов человека, принимал активное участие в первоначальной разработке Rosetta в лаборатории Дэвида Бейкера во время получения докторской степени. Дополнительную информацию о взаимосвязи между HPF1, HPF2 и Rosetta@home можно найти на веб-сайте Ричарда Бонне.

Предсказатель@дом

Как и Rosetta@home, Predictor@home специализировался на предсказании структуры белков. В то время как Rosetta@home использовала программу Rosetta для предсказания структуры, Predictor@home использовал методологию dTASSER. В 2009 году Predictor@home был закрыт. Другие проекты добровольных вычислений, связанные с белками, на платформе BOINC включают QMC@home, Docking@home, POEM@home, SIMAP и TANPAKU. RALPH@home, альфа-проект Rosetta@home, который тестирует новые версии приложений, рабочие задания и обновления перед их внедрением в Rosetta@home, также работает на BOINC.

Добровольные взносы

Rosetta@home зависит от вычислительной мощности, предоставляемой участниками проекта для проведения исследований. По состоянию на 2020 год около 53 000 пользователей из 150 стран являлись активными членами Rosetta@home, совместно предоставляя неиспользуемое время процессоров примерно 54 800 компьютеров, что обеспечивало совокупную среднюю производительность более 1,7 PetaFLOPS. Пользователям начисляются кредиты BOINC в качестве оценки их вклада. Количество кредитов, начисляемых за каждую рабочую единицу, равно числу созданных для нее моделей (декоев), умноженному на среднее количество кредитов, заявленное за модели, отправленные всеми компьютерами-хостами для этой рабочей единицы. Эта система была разработана для решения проблемы значительной разницы в кредитах, начисляемых пользователям со стандартным и оптимизированным клиентами BOINC, а также разницы в кредитах между пользователями, работающими с Rosetta@home на операционных системах Windows и Linux. Количество кредитов, начисляемых за секунду работы процессора, в Rosetta@home меньше, чем в большинстве других проектов BOINC. Rosetta@home занимает тринадцатое место среди более чем 40 проектов BOINC по общему количеству начисленных кредитов. Пользователи Rosetta@home, предсказывающие структуры белков, представленные на эксперимент CASP, упоминаются в научных публикациях, посвященных их результатам. Каждый день случайным образом выбирается "Пользователь дня" для размещения на главной странице, среди пользователей, создавших профиль Rosetta@home.