Метаболизм железа в организме человека

Введение

Метаболизм железа в организме человека – это совокупность химических реакций, поддерживающих гомеостаз железа на системном и клеточном уровнях. Железо необходимо организму, но в то же время может быть токсичным. Контроль уровня железа в организме критически важен для многих аспектов здоровья и развития заболеваний. Гематологи особенно внимательно изучают системный метаболизм железа, поскольку оно необходимо для красных кровяных клеток, в которых содержится большая часть железа в организме. Понимание метаболизма железа также важно для понимания заболеваний, связанных с перегрузкой железом, таких как наследственный гемохроматоз, и его дефицитом, например, железодефицитной анемии.

Важность регулирования железа

Железо — необходимый биоэлемент для большинства форм жизни, от бактерий до млекопитающих. Его важность обусловлена способностью опосредовать перенос электронов. В двухвалентном состоянии (Fe2+) железо выступает в роли донора электронов, а в трехвалентном состоянии (Fe3+) — в роли акцептора. Таким образом, железо играет ключевую роль в катализе ферментативных реакций, связанных с переносом электронов (восстановлением и окислением, редокс-реакциями). Белки могут содержать железо как часть различных кофакторов, таких как железо-серные кластеры (Fe S) и гемовые группы, оба из которых формируются в митохондриях.

Клеточное дыхание

Клетки человека нуждаются в железе для получения энергии в виде АТФ посредством многоступенчатого процесса, известного как клеточное дыхание, а точнее – окислительного фосфорилирования в митохондриальных кристах. Железо входит в состав железо-серных кластеров и гемовых групп белков электрон-транспортной цепи, которые создают протонный градиент, позволяющий АТФ-синтазе синтезировать АТФ (химиосмос). Гемовые группы являются частью гемоглобина – белка, содержащегося в эритроцитах и служащего для транспорта кислорода из легких к другим тканям. Гемовые группы также присутствуют в миоглобине для хранения и диффузии кислорода в мышечных клетках.

Транспорт кислорода

Человеческому организму необходимо железо для транспорта кислорода. Кислород (O2) необходим для функционирования и выживания почти всех типов клеток. Кислород транспортируется из легких ко всем частям тела, связанный с гемом гемоглобина в красных кровяных клетках. В мышечных клетках железо связывает кислород с миоглобином, который регулирует его высвобождение.

Токсичность

Железо также потенциально токсично. Его способность отдавать и принимать электроны означает, что оно может катализировать превращение перекиси водорода в свободные радикалы. Свободные радикалы могут вызывать повреждение широкого спектра клеточных структур и в конечном итоге приводить к гибели клетки. Железо, связанное с белками или кофакторами, такими как гема, безопасно. Кроме того, в клетке практически нет истинно свободных ионов железа, поскольку они легко образуют комплексы с органическими молекулами. Однако часть внутриклеточного железа связана с комплексами низкой аффинности и называется лабильным железом или «свободным» железом. Железо в таких комплексах может вызывать повреждения, как описано выше. Чтобы предотвратить подобные повреждения, все формы жизни, использующие железо, связывают атомы железа с белками. Это связывание позволяет клеткам извлекать пользу из железа, одновременно ограничивая его способность причинять вред. Типичные внутриклеточные концентрации лабильного железа в бактериях составляют 10–20 микромоляр, хотя они могут быть в 10 раз выше в анаэробной среде, где свободные радикалы и реактивные формы кислорода встречаются реже. В клетках млекопитающих внутриклеточные концентрации лабильного железа обычно меньше 1 микромоля, что составляет менее 5 процентов от общего количества клеточного железа. Хотя этот механизм является элегантным ответом на кратковременную бактериальную инфекцию, он может вызвать проблемы, если продолжается настолько долго, что организм лишается необходимого железа для производства красных кровяных телец. Воспалительные цитокины стимулируют печень к выработке белка гепцидина, регулятора метаболизма железа, который снижает доступное железо. Если уровень гепцидина повышается из-за не бактериальных источников воспаления, таких как вирусная инфекция, рак, аутоиммунные заболевания или другие хронические заболевания, может развиться анемия хронических заболеваний. В этом случае ограничение железа фактически ухудшает здоровье, препятствуя выработке достаточного количества гемоглобина, содержащего красные кровяные клетки. Примерно 2,5 грамма железа содержится в гемоглобине, необходимом для переноса кислорода кровью (около 0,5 мг железа на мл крови), а большая часть остального (приблизительно 2 грамма у взрослых мужчин и несколько меньше у женщин детородного возраста) содержится в комплексах ферритина, присутствующих во всех клетках, но наиболее распространенных в костном мозге, печени и селезенке. Запасы ферритина в печени являются основным физиологическим источником резервного железа в организме. Запасы железа в индустриально развитых странах, как правило, ниже у детей и женщин детородного возраста, чем у мужчин и пожилых людей. Женщины, которые должны использовать свои запасы для компенсации железа, потерянного во время менструации, беременности или лактации, имеют более низкие негемоглобиновые запасы в организме, которые могут составлять 500 мг или даже меньше. Из общего содержания железа в организме около 400 мг используется для клеточных белков, которые используют железо для важных клеточных процессов, таких как хранение кислорода (миоглобин) или выполнение энергетических окислительно-восстановительных реакций (цитохромы). Относительно небольшое количество (3–4 мг) циркулирует в плазме, связанное с трансферрином. Из-за своей токсичности свободное растворимое железо поддерживается в низкой концентрации в организме. Дефицит железа в первую очередь влияет на запасы железа в организме, и истощение этих запасов, как считается, относительно бессимптомно, хотя с ним были связаны некоторые нечеткие и неспецифические симптомы. Поскольку железо в первую очередь необходимо для гемоглобина, железодефицитная анемия является основным клиническим проявлением дефицита железа. Люди с дефицитом железа будут страдать или умирать от повреждения органов задолго до того, как их клетки исчерпают железо, необходимое для внутриклеточных процессов, таких как транспорт электронов. Макрофаги ретикулоэндотелиальной системы хранят железо в процессе расщепления и переработки гемоглобина из захваченных красных кровяных телец. Железо также хранится в виде пигмента, называемого гемосидерином, который представляет собой нечетко определенный отложение белка и железа, создаваемый макрофагами там, где присутствует избыток железа, либо локально, либо системно, например, у людей с перегрузкой железом из-за частого разрушения кровяных клеток и необходимых им переливаний крови. Если системная перегрузка железом устранена, со временем гемосидерин медленно реабсорбируется макрофагами.

Iron is also potentially toxic. Its ability to donate and accept electrons means that it can catalyze the conversion of hydrogen peroxide into free radicals. Free radicals can cause damage to a wide variety of cellular structures, and ultimately kill the cell. Iron bound to proteins or cofactors such as heme is safe. Also, there are virtually no truly free iron ions in the cell, since they readily form complexes with organic molecules. However, some of the intracellular iron is bound to low affinity complexes, and is termed labile iron or "free" iron. Iron in such complexes can cause damage as described above. To prevent that kind of damage, all life forms that use iron bind the iron atoms to proteins. This binding allows cells to benefit from iron while also limiting its ability to do harm. Typical intracellular labile iron concentrations in bacteria are 10 20 micromolar, though they can be 10 fold higher in anaerobic environment, where free radicals and reactive oxygen species are scarcer. In mammalian cells, intracellular labile iron concentrations are typically smaller than 1 micromolar, less than 5 percent of total cellular iron. Although this mechanism is an elegant response to short term bacterial infection, it can cause problems when it goes on so long that the body is deprived of needed iron for red cell production. Inflammatory cytokines stimulate the liver to produce the iron metabolism regulator protein hepcidin, that reduces available iron. If hepcidin levels increase because of non bacterial sources of inflammation, like viral infection, cancer, auto immune diseases or other chronic diseases, then the anemia of chronic disease may result. In this case, iron withholding actually impairs health by preventing the manufacture of enough hemoglobin containing red blood cells. Of this, about 2.5 is contained in the hemoglobin needed to carry oxygen through the blood (around 0.5 mg of iron per mL of blood), and most of the rest (approximately 2 grams in adult men, and somewhat less in women of childbearing age) is contained in ferritin complexes that are present in all cells, but most common in bone marrow, liver, and spleen. The liver stores of ferritin are the primary physiologic source of reserve iron in the body. The reserves of iron in industrialized countries tend to be lower in children and women of child bearing age than in men and in the elderly. Women who must use their stores to compensate for iron lost through menstruation, pregnancy or lactation have lower non hemoglobin body stores, which may consist of 500, or even less. Of the body's total iron content, about 400 is devoted to cellular proteins that use iron for important cellular processes like storing oxygen (myoglobin) or performing energy producing redox reactions (cytochromes). A relatively small amount (3–4 mg) circulates through the plasma, bound to transferrin. Because of its toxicity, free soluble iron is kept in low concentration in the body. Iron deficiency first affects the storage of iron in the body, and depletion of these stores is thought to be relatively asymptomatic, although some vague and non specific symptoms have been associated with it. Since iron is primarily required for hemoglobin, iron deficiency anemia is the primary clinical manifestation of iron deficiency. Iron deficient people will suffer or die from organ damage well before their cells run out of the iron needed for intracellular processes like electron transport. Macrophages of the reticuloendothelial system store iron as part of the process of breaking down and processing hemoglobin from engulfed red blood cells. Iron is also stored as a pigment called hemosiderin, which is an ill defined deposit of protein and iron, created by macrophages where excess iron is present, either locally or systemically, e. g., among people with iron overload due to frequent blood cell destruction and the necessary transfusions their condition calls for. If systemic iron overload is corrected, over time the hemosiderin is slowly resorbed by the macrophages.

Механизмы регулирования железа

Гомеостаз железа у человека регулируется на двух различных уровнях. Общий уровень железа в организме поддерживается за счет контролируемого всасывания железа из пищи энтероцитами – клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кишечника, – и неконтролируемых потерь железа с отшелушивающимся эпителием, с потом, при травмах и кровопотерях. Кроме того, железо постоянно рециркулирует в организме. Уровень железа внутри клеток регулируется по-разному в разных типах клеток из-за экспрессии специфических железорегулирующих и транспортных белков.

Поглощение железа из пищи

Поглощение пищевого железа – изменчивый и динамичный процесс. Количество усвоенного железа по сравнению с потребленным обычно невелико, но может варьироваться от 5% до 35% в зависимости от обстоятельств и формы железа. Эффективность усвоения железа зависит от источника. Как правило, наилучшее усвоение обеспечивают продукты животного происхождения. Усвоение пищевого железа в форме солей железа (как в большинстве добавок) несколько варьируется в зависимости от потребности организма в железе и обычно составляет от 10% до 20% от потребленного количества. Усвоение железа из продуктов животного происхождения и некоторых растительных продуктов происходит в форме гемового железа и является более эффективным, обеспечивая усвоение от 15% до 35% от потребленного количества. Гемовое железо в животных содержится в крови и гемосодержащих белках мяса и митохондриях, в то время как в растениях гемовое железо присутствует в митохондриях всех клеток, использующих кислород для дыхания. Как и большинство минеральных веществ, большая часть железа, усвоенного из пищи или добавок, всасывается в двенадцатиперстной кишке энтероцитами слизистой оболочки. Эти клетки обладают специальными молекулами, позволяющими им транспортировать железо в организм. Для усвоения пищевое железо должно быть поглощено как часть белка, например, гемового белка, или находиться в форме двухвалентного железа Fe2+. Ферриредуктазный фермент на ворсинчатой кайме энтероцитов, дуоденальный цитохром b (Dcytb), восстанавливает трехвалентное железо Fe3+ до Fe2+. Затем белок, называемый транспортером двухвалентных металлов 1 (DMT1), способный транспортировать несколько двухвалентных металлов через плазматическую мембрану, переносит железо через клеточную мембрану энтероцита в клетку. Если железо связано с гемом, оно транспортируется через апикальную мембрану гемопереносчиком 1 (HCP1). Затем гемо катаболизируется микросомальной гемооксигеназой в биливердин с высвобождением Fe2+. Эти клетки кишечной оболочки могут либо запасать железо в виде ферритина, что достигается путем связывания Fe2+ с апоферритином (в этом случае железо покинет организм с отмершими клетками и выводится с фекалиями), либо клетка может высвободить его в организм через единственный известный экспортер железа у млекопитающих – ферропортин. Гефаэстин, ферроксидаза, способная окислять Fe2+ до Fe3+ и преимущественно находящаяся в тонком кишечнике, помогает ферропортину транспортировать железо через базалатеральный конец клеток кишечника. После высвобождения в кровоток Fe3+ связывается с трансферрином и циркулирует в тканях. В отличие от этого, ферропортин подвергается посттрансляционной репрессии гепцидином – пептидным гормоном, состоящим из 25 аминокислот. Организм регулирует уровень железа, регулируя каждый из этих этапов. Например, энтероциты синтезируют больше Dcytb, DMT1 и ферропортина в ответ на железодефицитную анемию. Усвоение железа из пищи усиливается в присутствии витамина C и снижается при избытке кальция, цинка или марганца. Скорость усвоения железа в организме человека, по-видимому, зависит от множества взаимосвязанных факторов, включая общие запасы железа, степень выработки новых эритроцитов костным мозгом, концентрацию гемоглобина в крови и содержание кислорода в крови. Организм также усваивает меньше железа во время воспаления, чтобы лишить бактерии железа. Недавние открытия показали, что регуляция ферропортина гепцидином является причиной синдрома анемии хронических заболеваний.

The absorption of dietary iron is a variable and dynamic process. The amount of iron absorbed compared to the amount ingested is typically low, but may range from 5% to as much as 35% depending on circumstances and type of iron. The efficiency with which iron is absorbed varies depending on the source. Generally, the best absorbed forms of iron come from animal products. Absorption of dietary iron in iron salt form (as in most supplements) varies somewhat according to the body's need for iron, and is usually between 10% and 20% of iron intake. Absorption of iron from animal products, and some plant products, is in the form of heme iron, and is more efficient, allowing absorption of from 15% to 35% of intake. Heme iron in animals is from blood and heme containing proteins in meat and mitochondria, whereas in plants, heme iron is present in mitochondria in all cells that use oxygen for respiration. Like most mineral nutrients, the majority of the iron absorbed from digested food or supplements is absorbed in the duodenum by enterocytes of the duodenal lining. These cells have special molecules that allow them to move iron into the body. To be absorbed, dietary iron can be absorbed as part of a protein such as heme protein or iron must be in its ferrous Fe2+ form. A ferric reductase enzyme on the enterocytes' brush border, duodenal cytochrome B (Dcytb), reduces ferric Fe3+ to Fe2+. A protein called divalent metal transporter 1 (DMT1), which can transport several divalent metals across the plasma membrane, then transports iron across the enterocyte's cell membrane into the cell. If the iron is bound to heme, it is instead transported across the apical membrane by heme carrier protein 1 (HCP1). Heme is then catabolized by microsomal heme oxygenase into biliverdin, releasing Fe2+. These intestinal lining cells can then either store the iron as ferritin, which is accomplished by Fe2+ binding to apoferritin (in which case the iron will leave the body when the cell dies and is sloughed off into feces), or the cell can release it into the body via the only known iron exporter in mammals, ferroportin. Hephaestin, a ferroxidase that can oxidize Fe2+ to Fe3+ and is found mainly in the small intestine, helps ferroportin transfer iron across the basolateral end of the intestine cells. Upon release into the bloodstream, Fe3+ binds transferrin and circulates to tissues. In contrast, ferroportin is post translationally repressed by hepcidin, a 25 amino acid peptide hormone. The body regulates iron levels by regulating each of these steps. For instance, enterocytes synthesize more Dcytb, DMT1 and ferroportin in response to iron deficiency anemia. Iron absorption from diet is enhanced in the presence of vitamin C and diminished by excess calcium, zinc, or manganese. The human body's rate of iron absorption appears to respond to a variety of interdependent factors, including total iron stores, the extent to which the bone marrow is producing new red blood cells, the concentration of hemoglobin in the blood, and the oxygen content of the blood. The body also absorbs less iron during times of inflammation, in order to deprive bacteria of iron. Recent discoveries demonstrate that hepcidin regulation of ferroportin is responsible for the syndrome of anemia of chronic disease.

Переработка и потери железа

Большая часть железа в организме накапливается и перерабатывается ретикулоэндотелиальной системой, которая разрушает старые эритроциты. В отличие от всасывания и переработки железа, не существует физиологического механизма регуляции его выведения. Люди теряют небольшое, но постоянное количество железа с желудочно-кишечными кровопотерями, с потом, а также при отшелушивании клеток кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Общая потеря для здоровых людей в развитых странах составляет в среднем около 1 мг в день для мужчин и 1,5–2 мг в день для женщин с регулярными менструальными циклами. Люди с паразитарными инфекциями желудочно-кишечного тракта, которые чаще встречаются в развивающихся странах, часто теряют больше железа.

Импорт железа

Большинство типов клеток поглощают железо преимущественно посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза через трансферрин-рецептор 1 (TFR1), трансферрин-рецептор 2 (TFR2) и GAPDH. TFR1 обладает в 30 раз более высоким сродством к железу, связанному с трансферрином, чем TFR2 и, следовательно, является ключевым участником этого процесса. Многофункциональный гликолитический фермент высшего порядка, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), также действует как рецептор трансферрина. Трансферрин-связанное железо распознается этими трансферриновыми рецепторами, что вызывает конформационное изменение, приводящее к эндоцитозу. Затем железо поступает в цитоплазму из эндосомы посредством импортера DMT1 после восстановления до двухвалентного состояния редуктазой семейства STEAP. Альтернативно, железо может непосредственно поступать в клетку через импортеры двухвалентных катионов плазматической мембраны, такие как DMT1 и ZIP14 (Zrt Irt-подобный белок 14). Опять же, железо входит в цитоплазму в двухвалентном состоянии после восстановления в внеклеточном пространстве редуктазой, такой как STEAP2, STEAP3 (в эритроцитах), Dcytb (в энтероцитах) и SDR2. В то время как ЭМТ играет решающую роль в физиологических процессах, таких как имплантация, где она позволяет эмбриону внедряться в эндометрий для облегчения прикрепления плаценты, ее дерегуляция также может способствовать злокачественному распространению опухолей, наделяя их способностью вторгаться в окружающие ткани и образовывать отдаленные колонии (метастазы). В этом пуле железо, предположительно, связано с соединениями с низкой молекулярной массой, такими как пептиды, карбоксилаты и фосфаты, хотя некоторая его часть может находиться в свободной гидратированной форме (аква-ионы). В частности, поли(C)-связывающие белки PCBP1 и PCBP2, по-видимому, опосредуют перенос свободного железа к ферритину (для хранения) и негемовым железосодержащим ферментам (для использования в катализе). Лабильный пул железа потенциально токсичен из-за способности железа генерировать реактивные формы кислорода. Железо из этого пула может поглощаться митохондриями через митоферрин для синтеза Fe-S кластеров и гемовых групп. Дисфункциональный ферритин может накапливаться в виде гемосидерина, что может быть проблематично при перегрузке железом. Пул железа, хранящегося в ферритине, значительно больше лабильного пула железа, его концентрация варьируется от 0,7 мМ до 3,6 мМ. Он транспортирует двухвалентное железо из клетки, обычно при участии церулоплазмина и/или гефестина (преимущественно в энтероцитах), которые окисляют железо до трехвалентного состояния, чтобы оно могло связываться с ферритином во внеклеточной среде. Другой фактор, помогающий ферропортину в осуществлении клеточного экспорта железа, – GAPDH. Специфическая посттрансляционно модифицированная изоформа GAPDH рекрутируется на поверхность клеток, нагруженных железом, где она рекрутирует апотрансферрин в непосредственной близости от ферропортина для быстрого хелатирования выведенного железа. Экспрессия гепцидина, которая происходит только в определенных типах клеток, таких как гепатоциты, строго контролируется на транскрипционном уровне и представляет собой связь между клеточным и системным гомеостазом железа благодаря роли гепцидина как "хранителя" высвобождения железа из энтероцитов в остальную часть организма.

Most cell types take up iron primarily through receptor mediated endocytosis via transferrin receptor 1 (TFR1), transferrin receptor 2 (TFR2) and GAPDH. TFR1 has a 30 fold higher affinity for transferrin bound iron than TFR2 and thus is the main player in this process. The higher order multifunctional glycolytic enzyme glyceraldehyde 3 phosphate dehydrogenase (GAPDH) also acts as a transferrin receptor. Transferrin bound ferric iron is recognized by these transferrin receptors, triggering a conformational change that causes endocytosis. Iron then enters the cytoplasm from the endosome via importer DMT1 after being reduced to its ferrous state by a STEAP family reductase. Alternatively, iron can enter the cell directly via plasma membrane divalent cation importers such as DMT1 and ZIP14 (Zrt Irt like protein 14). Again, iron enters the cytoplasm in the ferrous state after being reduced in the extracellular space by a reductase such as STEAP2, STEAP3 (in red blood cells), Dcytb (in enterocytes) and SDR2. While EMT plays a crucial role in physiological processes like implantation, where it enables the embryo to invade the endometrium to facilitate placental attachment, its dysregulation can also fuel the malignant spread of tumors empowering them to invade surrounding tissues and establish distant colonies (metastasis). In this pool, iron is thought to be bound to low mass compounds such as peptides, carboxylates and phosphates, although some might be in a free, hydrated form (aqua ions). Specifically, poly r(C) binding proteins PCBP1 and PCBP2 appear to mediate transfer of free iron to ferritin (for storage) and non heme iron enzymes (for use in catalysis). The labile iron pool is potentially toxic due to iron's ability to generate reactive oxygen species. Iron from this pool can be taken up by mitochondria via mitoferrin to synthesize Fe S clusters and heme groups. Dysfunctional ferritin may accumulate as hemosiderin, which can be problematic in cases of iron overload. The ferritin storage iron pool is much larger than the labile iron pool, ranging in concentration from 0.7 mM to 3.6 mM. It transports ferrous iron out of the cell, generally aided by ceruloplasmin and/or hephaestin (mostly in enterocytes), which oxidize iron to its ferric state so it can bind ferritin in the extracellular medium. Another player assisting ferroportin in effecting cellular iron export is GAPDH. A specific post translationally modified isoform of GAPDH is recruited to the surface of iron loaded cells where it recruits apo transferrin in close proximity to ferroportin so as to rapidly chelate the iron extruded. The expression of hepcidin, which only occurs in certain cell types such as hepatocytes, is tightly controlled at the transcriptional level and it represents the link between cellular and systemic iron homeostasis due to hepcidin's role as "gatekeeper" of iron release from enterocytes into the rest of the body.

Трансляционный контроль клеточного железа

Хотя некоторый контроль существует на транскрипционном уровне, регулирование клеточных уровней железа в конечном итоге контролируется на трансляционном уровне белками, связывающими элементы, реагирующие на железо (IREs) – IRP1 и особенно IRP2. Когда уровень железа низок, эти белки способны связываться с элементами, реагирующими на железо (IREs). ИРЭ – это структуры в виде шпильки в нетранслируемых областях (УТР) мРНК. Кальций из добавок или молочных продуктов, а также танины из чая, хотя во всех трех этих исследованиях эффект был незначительным, и авторы исследований, касающихся отрубей и чая, отмечают, что эффект, вероятно, будет заметен только тогда, когда большая часть железа поступает из растительных источников. Препараты, снижающие кислотность: Препараты, снижающие кислотность, уменьшают всасывание пищевого железа. Эти препараты обычно используются при гастрите, рефлюксной болезни и язве. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), H2-антигистаминные препараты и антациды снижают метаболизм железа. Повреждение слизистой оболочки кишечника. Примеры причин такого повреждения включают хирургические вмешательства, затрагивающие двенадцатиперстную кишку, или заболевания, такие как болезнь Крона или целиакия, которые значительно уменьшают площадь поверхности, доступную для всасывания. Инфекции Helicobacter pylori также снижают доступность железа. Воспаление, приводящее к ограничению высвобождения железа из энтероцитов, индуцированному гепцидином (см. выше). Также часто встречается у беременных женщин и растущих подростков из-за несбалансированного питания. Острая потеря крови или острый цирроз печени приводит к дефициту трансферрина, что вызывает секрецию железа из организма.

Перегрузка железом

Организм способен существенно уменьшить количество железа, которое он всасывает через слизистую оболочку. Однако, он, по-видимому, не способен полностью остановить процесс транспорта железа. Кроме того, в ситуациях, когда избыток железа повреждает слизистую оболочку кишечника (например, когда дети проглатывают большое количество таблеток железа, предназначенных для взрослых), еще больше железа может поступать в кровоток и вызывать потенциально смертельный синдром перегрузки железом. Большое количество свободного железа в кровообращении повреждает критически важные клетки печени, сердца и других метаболически активных органов. Токсичность железа развивается, когда количество железа в кровообращении превышает объем трансферрина, доступного для его связывания, хотя организм способен активно регулировать всасывание железа. Таким образом, токсичность железа, вызванная его проглатыванием, обычно является результатом исключительных обстоятельств, таких как передозировка таблеток железа, а не колебаний в диете. Этот тип острой токсичности от приема железа вызывает серьезное повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и другие проблемы. Избыток железа связан с повышенной заболеваемостью и смертностью. Например, у пациенток с раком молочной железы с низкой экспрессией ферропортина (что приводит к более высокой концентрации внутриклеточного железа) средняя продолжительность жизни короче, в то время как высокая экспрессия ферропортина предсказывает 10-летнюю выживаемость в 90% случаев. Аналогично, генетические вариации в генах-транспортерах железа, которые повышают уровень железа в сыворотке крови, также сокращают продолжительность жизни и среднее количество лет, прожитых в хорошем здоровье. Предполагается, что мутации, увеличивающие всасывание железа, такие как те, что вызывают гемохроматоз (см. ниже), были отобраны в эпоху неолита, поскольку давали селективное преимущество против железодефицитной анемии. Повышение системного уровня железа становится патологическим в пожилом возрасте, что подтверждает концепцию антагонистической плейотропии или "гиперфункции" как фактора старения человека. или гепцидина (HAMP). Точные механизмы большинства различных форм гемохроматоза взрослых, составляющих основную часть генетических нарушений перегрузки железом, остаются невыясненными. Таким образом, хотя исследователям удалось идентифицировать генетические мутации, вызывающие несколько взрослых вариантов гемохроматоза, теперь им необходимо сосредоточить внимание на нормальной функции этих мутировавших генов.

The body is able to substantially reduce the amount of iron it absorbs across the mucosa. It does not seem to be able to entirely shut down the iron transport process. Also, in situations where excess iron damages the intestinal lining itself (for instance, when children eat a large quantity of iron tablets produced for adult consumption), even more iron can enter the bloodstream and cause a potentially deadly syndrome of iron overload. Large amounts of free iron in the circulation will cause damage to critical cells in the liver, the heart and other metabolically active organs. Iron toxicity results when the amount of circulating iron exceeds the amount of transferrin available to bind it, but the body is able to vigorously regulate its iron uptake. Thus, iron toxicity from ingestion is usually the result of extraordinary circumstances like iron tablet over consumption rather than variations in diet. The type of acute toxicity from iron ingestion causes severe mucosal damage in the gastrointestinal tract, among other problems. Excess iron has been linked to higher rates of disease and mortality. For example, breast cancer patients with low ferroportin expression (leading to higher concentrations of intracellular iron) survive for a shorter period of time on average, while high ferroportin expression predicts 90% 10 year survival in breast cancer patients. Similarly, genetic variations in iron transporter genes known to increase serum iron levels also reduce lifespan and the average number of years spent in good health. It has been suggested that mutations that increase iron absorption, such as the ones responsible for hemochromatosis (see below), were selected for during Neolithic times as they provided a selective advantage against iron deficiency anemia. The increase in systemic iron levels becomes pathological in old age, which supports the notion that antagonistic pleiotropy or "hyperfunction" drives human aging. or hepcidin (HAMP). The exact mechanisms of most of the various forms of adult hemochromatosis, which make up most of the genetic iron overload disorders, remain unsolved. So, while researchers have been able to identify genetic mutations causing several adult variants of hemochromatosis, they now must turn their attention to the normal function of these mutated genes.