Введение
наследственный гемохроматоз (HHC), связанный с геном HFE
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
Наследственный гемохроматоз 1 типа (HFE-ассоциированный гемохроматоз) – это генетическое заболевание, характеризующееся избыточным всасыванием железа из пищи, приводящее к патологическому увеличению общего запаса железа в организме. У человека, как и у большинства животных, отсутствует механизм регуляции избытка железа, и он теряется лишь в ограниченном количестве посредством потоотделения или менструаций. Избыточное железо накапливается в тканях и органах, нарушая их нормальную функцию. Наиболее уязвимыми органами являются печень, сердце, поджелудочная железа, кожа, суставы, половые железы, щитовидная и гипофизарная железы; у пациентов могут развиться цирроз, полиартропатия, гипогонадизм, сердечная недостаточность или сахарный диабет. Существует пять типов наследственного гемохроматоза: тип 1, 2 (2A, 2B), 3, 4, все они обусловлены мутациями в генах. Наследственный гемохроматоз типа 1 – наиболее распространенный и уникальный, связанный с геном HFE. Он наиболее часто встречается у людей северноевропейского происхождения, особенно у лиц кельтского происхождения. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для развития состояния необходимо унаследовать две копии мутировавшего гена в каждой клетке. В большинстве случаев, когда у человека это аутосомно-рецессивное заболевание, его родители являются носителями. Носители имеют одну копию мутировавшего гена, но не проявляют признаков или симптомов, связанных с заболеванием, и называются носителями. Непораженные родители-носители играют важную роль в передаче одной копии мутировавшего гена своему ребенку, у которого в конечном итоге развивается заболевание. Однако носители могут испытывать перегрузку железом на более позднем этапе, если возникают определенные факторы. Тем не менее, в большинстве случаев они остаются бессимптомными на протяжении всей жизни, если другие генетические или экологические факторы не способствуют избыточному накоплению железа в организме. В настоящее время классическая триада цирроза, бронзового цвета кожи и сахарного диабета встречается реже благодаря более ранней диагностике.
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
Усталость
Общее недомогание
Боль в суставах (преимущественно в коленях и кистях)
Боль в животе
Бронзовый или серый цвет кожи (именно поэтому, когда Армандом Труссо было впервые описано заболевание в 1865 году, оно называлось "бронзовым диабетом")
Фиброз печени или цирроз печени (с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы): болезни печени всегда предшествуют признаки дисфункции печени, включая повышение уровня сывороточных ферментов, специфичных для печени, утолщение концевых фаланг пальцев (барабанные пальцы), лейконихия, астериксис, гепатомегалию, ладонную эритему и паукообразные невусы. Цирроз может также сопровождаться желтухой (желтушностью кожи) и асцитом.
Сахарный диабет 2 типа: у пациентов с ГГ наблюдается резистентность к инсулину из-за заболевания печени и снижение секреции инсулина вследствие повреждения поджелудочной железы от отложения железа.
Эректильная дисфункция и гипогонадизм, приводящие к снижению либидо, аменорее
Застойная сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма или перикардит
Артрит кистей (особенно вторых и третьих пястно-фаланговых суставов), а также коленных и плечевых суставов
Потеря веса
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
Менее распространенные проявления включают:
Потеря памяти
Выпадение волос
Спленомегалия
Надпочечниковая недостаточность
Глухота
Дискинезии, включая паркинсонизм
Дисфункция некоторых эндокринных органов:
Паратиреоидная железа (приводящая к гипокальциемии)
Гипофиз: вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм
Надпочечники
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
Повышенная восприимчивость к некоторым инфекционным заболеваниям, вызванным сидерофильными микроорганизмами:
Инфекции *Vibrio vulnificus* при употреблении морепродуктов или раневой инфекции
*Listeria monocytogenes*
*Yersinia enterocolica*
*Salmonella enterica* (серотип Typhimurium)
*Klebsiella pneumoniae*
*Escherichia coli*
*Rhizopus arrhizus*
Виды *Mucor*
*Aspergillus fumigatus*
Цитомегаловирус
Вирус гепатита B
Вирус гепатита C
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
При наследственном гемохроматозе (ГГ или HHC) мужчины обычно диагностируются в возрасте от сорока до пятидесяти лет, а женщины – на несколько десятилетий позже, во время менопаузы. Тяжесть клинических проявлений значительно варьирует. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов с наследственным гемохроматозом, страдающих другими заболеваниями печени, такими как гепатит или алкогольная болезнь печени, заболевание печени протекает тяжелее, чем у пациентов с одним из этих состояний. Также ювенильная форма первичного гемохроматоза (гемохроматоз типа 2) может проявляться в детстве с теми же последствиями перегрузки железом.
Hereditary haemochromatosis type 1 (HFE related Hemochromatosis) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal absorption of dietary iron, resulting in a pathological increase in total body iron stores. Humans, like most animals, have no mechanism to regulate excess iron, simply losing a limited amount through various means like sweating or menstruating. Excess iron accumulates in tissues and organs, disrupting their normal function. The most susceptible organs include the liver, heart, pancreas, skin, joints, gonads, thyroid and pituitary gland; patients can present with cirrhosis, polyarthropathy, hypogonadism, heart failure, or diabetes. There are five types of hereditary hemochromatosis: type 1, 2 (2A, 2B), 3, 4 all caused by mutated genes. Hereditary hemochromatosis type 1 is the most frequent, and unique related to the HFE gene. It is most common among those of Northern European ancestry, in particular those of Celtic descent. The disease follows an autosomal recessive pattern of inheritance, meaning that an individual must inherit two copies of the mutated gene involved in each cell to develop the condition. In most cases, when a person has this autosomal recessive condition, their parents act as carriers. Carriers possess one copy of the mutated gene but do not manifest any signs or symptoms associated with the disease, and are referred to as carriers. The unaffected carrier parents play an integral role in transmitting one copy of the mutated gene to their child, who ultimately develops the disease. However, carriers may experience iron overload themselves at a later stage if certain factors come into play. Still, in most cases, they remain asymptomatic throughout their lives unless other genetic or environmental factors contribute to excessive iron accumulation within their bodies. Presently, the classic triad of cirrhosis, bronze skin, and diabetes is less common because of earlier diagnosis. Fatigue
Malaise
Joint pain (mainly knee and hand)
Abdominal pain
Bronze or gray skin color (for this the illness was named "bronze diabetes" when it was first described by Armand Trousseau in 1865)
Liver fibrosis or cirrhosis (with an increased risk of hepatocellular carcinoma): Liver disease is always preceded by evidence of liver dysfunction, including elevated serum enzymes specific to the liver, clubbing of the fingers, leuconychia, asterixis, hepatomegaly, palmar erythema, and spider naevi. Cirrhosis can also present with jaundice (yellowing of the skin) and ascites. Diabetes mellitus type 2: HH patients have insulin resistance for liver disease, and poor insulin secretion due to pancreatic damage from iron deposition. Erectile dysfunction and hypogonadism, resulting in decreased libido, amenorrhea
Congestive heart failure, abnormal heart rhythms, or pericarditis
Arthritis of the hands (especially the second and third metacarpophalangeal joints), but also the knee and shoulder joints
Weight loss
Less common findings including:
Memory loss
Hair loss
Splenomegaly
adrenal insufficiency
Deafness
Dyskinesias, including Parkinsonian symptoms
Dysfunction of certain endocrine organs:
Parathyroid gland (leading to hypocalcaemia)
Pituitary gland: secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism
Adrenal gland
An increased susceptibility to certain infectious diseases caused by siderophilic microorganisms:
Vibrio vulnificus infections from eating seafood or wound infection
Listeria monocytogenes
Yersinia enterocolica
Salmonella enterica (serotype Typhymurium)
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Rhizopus arrhizus
Mucor species
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
In the hereditary hemochromatosis (HH or HHC), males are usually diagnosed after their forties and fifties, and women some decades later, during menopause. The severity of clinical disease varies considerably. Some evidence suggests that hereditary haemochromatosis patients affected with other liver ailments such as hepatitis or alcoholic liver disease have worse liver disease than those with either condition alone. Also, juvenile form of primary haemochromatosis (Hemochromatosis type 2) present in childhood with the same consequences of iron overload.
Повреждение конечностей
Железо хранится в печени, поджелудочной железе и сердце. Долгосрочные последствия гемохроматоза для этих органов могут быть серьезными, даже фатальными при отсутствии лечения. Поскольку печень является основным местом хранения железа и естественным образом накапливает избыток железа с течением времени, она наиболее подвержена повреждению при перегрузке железом. Токсины могут накапливаться в крови и в конечном итоге влиять на психические функции из-за повышенного риска развития печеночной энцефалопатии. Все это вместе может увеличить риск развития рака печени до одного случая на троих. Если избыток железа в сердце препятствует его способности перекачивать достаточное количество крови, могут возникнуть различные проблемы, включая (потенциально смертельную) застойную сердечную недостаточность. Это состояние может быть обратимым при лечении гемохроматоза и снижении избыточных запасов железа. Аритмия, или нарушение сердечного ритма, может вызывать сердцебиение, боль в груди и головокружение, а в некоторых случаях угрожает жизни. Это состояние часто можно устранить с помощью лечения. Поджелудочная железа, которая также накапливает железо, играет важную роль в механизмах организма, регулирующих метаболизм сахара. Диабет влияет на то, как организм использует глюкозу (сахар в крови), и, в свою очередь, является основной причиной слепоты у взрослых и может быть связан с почечной недостаточностью. Гемохроматоз может привести к циррозу и его осложнениям, включая кровотечение из расширенных вен пищевода (пищеводных варикозов) и желудка (желудочных варикозов), а также сильное скопление жидкости в брюшной полости (асцит). Степень тяжести пародонтальных заболеваний связана с высокой степенью насыщения трансферрина у пациентов с гемохроматозом.
Генетика
Регулирование всасывания железа из пищи – сложный процесс, и его понимание неполное. Один из наиболее хорошо изученных генов, ответственных за наследственный гемохроматоз, – это HFE на 6-й хромосоме, кодирующий трансмембранный белок, участвующий в индукции экспрессии гепцидина при высокой концентрации железа. Ген HFE имеет три часто встречающихся генетических варианта: rs1799945, c.187C>G, p. His63Asp (H63D); rs1800562, c.845G>A, p. Cys282Tyr (C282Y); rs1800730, c.193A>T, p. Ser65Cys (S65C). Мировые частоты встречаемости аллелей H63D, C282Y и S65C (минорные аллельные частоты) составляют 10%, 3% и 1% соответственно. Аллель C282Y представляет собой точечную мутацию перехода гуанина в аденин в нуклеотиде 845 гена HFE, приводящую к миссенс-мутации, заменяющей цистеин в позиции 282 на тирозин. Гетерозиготы по любому из аллелей могут проявлять клинические признаки перегрузки железом, если у них присутствуют два любых аллеля. Это делает их сложными гетерозиготами по гемохроматозу и значительно повышает риск накопления избыточного железа в организме. Гомозиготность по генетическому варианту C282Y является наиболее распространенным генотипом, вызывающим клиническое накопление железа, однако гетерозиготность по вариантам C282Y/H63D, так называемые сложные гетерозиготы, также приводит к клинически значимой перегрузке железом. Существует значительная дискуссия относительно пенетрантности – вероятности клинического проявления признака при заданном генотипе – при клиническом заболевании у гомозигот. Большинство мужчин, гомозиготных по HFE C282Y, демонстрируют хотя бы одно проявление железохранилищного заболевания к среднему возрасту. У людей с соответствующими генетическими вариантами перегрузка железом может не развиться вовсе. Фенотипическая экспрессия наблюдается у 70% гомозигот по C282Y, при этом менее 10% из них впоследствии испытывают тяжелую перегрузку железом и повреждение органов. Вариант H63D является лишь генетическим полиморфизмом, и при отсутствии других изменений может не иметь клинического значения. В исследовании 2014 года гомозиготность по H63D была связана с повышенным средним уровнем ферритина, однако у только 6,7% пациентов была зафиксирована перегрузка железом при последующем наблюдении. Что касается людей с одной копией аллеля H63D (гетерозиготных носителей), этот генотип вряд ли приведет к клиническим проявлениям, и риск перегрузки железом непредсказуем. Кроме того, два исследования 2020 года показали, что частота гомозиготного или гетерозиготного варианта H63D значительно выше у элитных спортсменов на выносливость по сравнению с этнически сопоставимыми контрольными группами и связана с высоким V̇O2max у спортсменов-мужчин. Каждый пациент с предрасположенным генотипом накапливает железо с разной скоростью, в зависимости от потребления железа, конкретного типа генетического варианта и наличия других повреждающих факторов для печени, таких как алкоголь и вирусные заболевания. Таким образом, степень поражения печени и других органов сильно варьируется и зависит от этих факторов и сопутствующих заболеваний, а также от возраста, в котором оцениваются проявления заболевания. У людей с аномальными генами, регулирующими железо, не снижается всасывание железа в ответ на повышение его уровня в организме. В результате запасы железа в организме увеличиваются. По мере увеличения железо, первоначально хранящееся в виде ферритина, откладывается в органах в виде гемосидерина, что оказывает токсическое действие на ткани, вероятно, по крайней мере частично, за счет индуцирования окислительного стресса. Железо является прооксидантом. Таким образом, гемохроматоз имеет общую симптоматику (например, цирроз и дискинетические симптомы) с другими "прооксидантными" заболеваниями, такими как болезнь Вильсона, хроническое отравление марганцем и гиперурикемический синдром у далматинских собак. Последние также испытывают "потемнение" окраски кожи.
rs1799945, c.187C>G, p. His63Asp (H63D);
rs1800562, c.845G>A, p. Cys282Tyr (C282Y);
rs1800730, c.193A>T, p. Ser65Cys (S65C). The worldwide prevalence rates for H63D, C282Y and S65C (minor allele frequencies) are 10%, 3% and 1% respectively. The C282Y allele is a transition point mutation from guanine to adenine at nucleotide 845 in HFE, resulting in a missense mutation that replaces the cysteine residue at position 282 with a tyrosine amino acid. Heterozygotes for either allele can manifest clinical iron overload, if they have two of any alleles. This makes them compound heterozygous for haemochromatosis and puts them greatly at risk of storing excess iron in the body. Homozygosity for the C282Y genetic variant is the most common genotype responsible for clinical iron accumulation, though heterozygosity for C282Y/H63D variants, so called compound heterozygotes, results in clinically evident iron overload. Considerable debate exists regarding the penetrance—the probability of clinical expression of the trait given the genotype— for clinical disease in homozygotes. Most males homozygous for HFE C282Y show at least one manifestation of iron storage disease by middle age. Individuals with the relevant genetic variants may never develop iron overload. Phenotypic expression is present in 70% of C282Y homozygotes with less than 10% going on to experience severe iron overload and organ damage. The H63D variant is just a gene polymorphism, and if there are no other changes, it may not have clinical significance. In a 2014 study, H63D homozygosity was associated with an elevated mean ferritin level, but only 6.7% had documented iron overload at follow up. As about the people with one copy of the H63D alteration (heterozygous carriers), this genotype is very unlikely to cause a clinical presentation, there is no predictable risk of iron overload. Besides that, two 2020 studies revealed that the frequency of homozygous or heterozygous H63D variant is significantly higher in elite endurance athletes comparing to ethnically matched controls, and is associated with high V̇O2max in male athletes. Each patient with the susceptible genotype accumulates iron at different rates depending on iron intake, the exact nature of the genetic variant, and the presence of other insults to the liver, such as alcohol and viral disease. As such, the degree to which the liver and other organs are affected is highly variable and is dependent on these factors and co morbidities, as well as age at which they are studied for manifestations of disease. People with abnormal iron regulatory genes do not reduce their absorption of iron in response to increased iron levels in the body. Thus, the iron stores of the body increase. As they increase, the iron which is initially stored as ferritin is deposited in organs as haemosiderin and this is toxic to tissue, probably at least partially by inducing oxidative stress. Iron is a pro oxidant. Thus, haemochromatosis shares common symptomology (e. g., cirrhosis and dyskinetic symptoms) with other "pro oxidant" diseases such as Wilson's disease, chronic manganese poisoning, and hyperuricaemic syndrome in Dalmatian dogs. The latter also experience "bronzing".
Диагноз
Диагноз гемохроматоза часто ставится после случайного выявления при рутинном анализе крови повышенного уровня печеночных ферментов в сыворотке, повышенной насыщенности трансферрина или повышенного уровня ферритина в сыворотке. Первыми признаками могут быть артропатия с ригидностью суставов, диабет или усталость.
Анализы крови
Сывороточный ферритин и насыщение трансферрина натощак обычно используются для скрининга гемохроматоза. Трансферрин связывает железо и отвечает за его транспорт в крови. Измерение ферритина дает приблизительную оценку запасов железа в организме. Значения насыщения трансферрина натощак, превышающие 45%, и уровень сывороточного ферритина более 250 мкг/л у мужчин и 200 мкг/л у женщин считаются пороговыми для дальнейшей оценки гемохроматоза. В другом источнике указано, что нормальные значения для мужчин составляют 12 300 нг/мл, а для женщин – 12 150 нг/мл. Насыщение трансферрина натощак является более надежным тестом для выявления гемохроматоза. Насыщение трансферрина более 62% может указывать на гомозиготность по мутациям в гене HFE. Ферритин, белок, синтезируемый печенью, является основной формой хранения железа в клетках и тканях. Измерение ферритина дает приблизительную оценку общих запасов железа в организме, хотя он повышается при многих состояниях, особенно при воспалительных. Примеры причин повышения уровня сывороточного ферритина включают, но не ограничиваются: инфекции, хроническое употребление алкоголя (в основном более 20 г/сутки), заболевания печени, рак, порфирию, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гипертиреоз, ожирение, метаболический синдром, диабет, множественные переливания крови, избыточное употребление добавок железа, ацерулоплазминемию, атрансферринемию, гиперферритинемию, синдром катаракты и другие. Воспалительные состояния могут быть причиной до 90% случаев повышения уровня ферритина.
Другие методы визуализации
Клинически болезнь может протекать бессимптомно, но характерные радиологические признаки могут указывать на диагноз. Повышенное содержание железа в пораженных органах, особенно в печени и поджелудочной железе, приводит к характерным изменениям при неконтрастной КТ и снижению интенсивности сигнала на МРТ. Артропатия при гемохроматозе включает дегенеративный остеоартрит и хондрокальциноз. Распространение артропатии имеет отличительные, хотя и не уникальные особенности, часто поражая второй и третий пястно-фаланговые суставы кисти. Таким образом, артропатия может быть ранним признаком, указывающим на гемохроматоз.
Функциональное тестирование
В зависимости от истории болезни врач может назначить специальные исследования для мониторинга дисфункции органов, например, эхокардиограмму при сердечной недостаточности или мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом, вызванным гемохроматозом.
Проверка
Стандартные диагностические методы гемохроматоза, такие как определение насыщения трансферрина и уровня ферритина, не входят в стандартное медицинское обследование. Скрининг на гемохроматоз рекомендуется проводить, если у пациента есть родители, дети или братья и сестры с этим заболеванием. Рутинный скрининг населения на наследственный гемохроматоз обычно не выполняется. Массовый генетический скрининг был оценен, в частности, Рабочей группой по профилактическим мероприятиям США, которая не рекомендовала генетический скрининг населения на наследственный гемохроматоз, поскольку вероятность выявления недиагностированного пациента с клинически значимой перегрузкой железом составляет менее одного случая на 1000 человек. Хотя имеются убедительные доказательства того, что лечение перегрузки железом может спасти жизни пациентам с перегрузкой железом, вызванной переливаниями крови, ни одно клиническое исследование не показало, что лечение венесекцией (флеботомией) приносит какую-либо клиническую пользу бессимптомным носителям наследственного гемохроматоза. В последнее время пациентам рекомендуется проводить скрининг на перегрузку железом, используя ферритин сыворотки крови в качестве маркера. Если уровень ферритина сыворотки превышает 1000 нг/мл, то наиболее вероятной причиной является перегрузка железом.
Флеботомия
Ранняя диагностика жизненно важна, поскольку поздние последствия накопления железа можно полностью предотвратить периодическими флеботомиями (кровопусканием), сопоставимыми по объему с донорством крови. Флеботомия (или кровопускание) обычно проводится еженедельно или раз в две недели до тех пор, пока уровень ферритина не снизится до 50 мкг/л или ниже. Чтобы предотвратить повторное накопление железа, последующие флеботомии обычно проводят примерно раз в три-четыре месяца для мужчин и два раза в год для женщин, чтобы поддерживать уровень ферритина в сыворотке крови между 50 и 100 мкг/л.
Химиотерапия железом
Если венесекция невозможна, длительное применение препаратов, связывающих железо, таких как дефероксамин (или дефериоксамин), деферазирокс и деферипрон, является полезным. Дефероксамин – это соединение, хелатирующее железо, а выведение железа, индуцированное дефероксамином, усиливается при одновременном приеме витамина С. Его нельзя использовать во время беременности или грудного вскармливания из-за риска развития пороков у плода.
Повреждение органов
Лечение поражения органов (сердечная недостаточность с применением диуретиков и терапии ингибиторами АПФ). Пересадка печени пациентам с печеночной недостаточностью.
Келирующие полимеры
Новым экспериментальным подходом к лечению наследственного гемохроматоза является поддерживающая терапия полимерными хелаторами. Эти полимеры или частицы обладают пренебрежимо малой или нулевой системной биодоступностью и разработаны для образования стабильных комплексов с Fe2+ и Fe3+ в желудочно-кишечном тракте, тем самым ограничивая всасывание этих ионов и их долгосрочное накопление. Несмотря на ограниченную эффективность этого метода, в отличие от хелаторов с низкой молекулярной массой, такой подход практически не вызывает побочных эффектов в субхронических исследованиях. У пациентов без заболеваний печени или диабета наблюдалась сопоставимая с общей популяцией выживаемость.
Эпидемиология
Гемохроматоз – одно из наиболее распространенных наследственных генетических заболеваний у людей Северной Европы, с частотой встречаемости 1:200. Заболевание характеризуется вариабельной пенетрантностью, и приблизительно у каждого десятого представителя этой демографической группы имеется мутация в одном из генов, регулирующих метаболизм железа. В США частота мутаций C282Y и H63D составляет 5,4% и 13,5% соответственно. В то время как во всем мире частота этих мутаций составляет около 1,9% и 8,1% соответственно, что указывает на более высокую распространенность мутации в аллеле H63D по сравнению с аллелем C282Y. В других популяциях наблюдается более низкая распространенность как генетической мутации, так и клинического проявления заболевания. Это наиболее часто встречающееся генетическое заболевание в США, с частотой 1:300 среди неиспаноязычного белого населения. Генетические исследования предполагают, что исходная мутация гемохроматоза возникла у одного человека, возможно, кельтского происхождения, жившего 60–70 поколений назад. В то время, когда содержание железа в пище могло быть ниже, чем сегодня, наличие мутантного аллеля могло давать эволюционное преимущество, поддерживая более высокий уровень железа в крови. Распространение варианта C282Y отмечалось в различных странах. Существуют формы гемохроматоза, не связанные с HFE, такие как гемохроматоз 2-го, 3-го, 4-го и 5-го типов. Впервые заболевание было описано в 1865 году Арманом Труссо в отчете о диабете у пациентов с бронзовой пигментацией кожи. Два года спустя Перлс разработал первый практический метод анализа железа в тканях. Несмотря на то, что Труссо не связывал диабет с накоплением железа, Фридрих Даниель фон Реклингаузен в 1890 году установил, что инфильтрация поджелудочной железы железом может нарушать эндокринную функцию, приводя к развитию диабета. В 1935 году английский геронтолог Джозеф Шелдон описал случаи гемохроматоза, дав заболеванию это название и опубликовав подробную монографию. Несмотря на отсутствие современных молекулярно-генетических методов, он пришел к точным выводам, описывающим гемохроматоз как врожденную ошибку метаболизма, при которой это наследственное расстройство может увеличивать всасывание железа и, следовательно, вызывать повреждение тканей из-за отложения железа. Кроме того, он отверг теории о том, что алкоголь, наркотики и другие факторы способствуют развитию заболевания. Клинические наблюдения в период с 1935 по 1955 год показали, что гемохроматоз встречается чаще, чем считалось ранее. В этот период другие исследователи предоставили дополнительные доказательства, указывающие на то, что генетический фактор может играть центральную роль в абсорбции железа у людей с гемохроматозом. Однако известно, что употребление алкоголя повышает риск повреждения печени при гемохроматозе, что согласуется с концепцией избыточного метаболизма железа как основной причины заболевания. В 1996 году Feder и соавторы идентифицировали ген HFE, входящий в комплекс главного гистосовместимости (MHC). Они обнаружили, что у 83% пациентов наблюдается гомозиготность по мутации (C282Y) в гене HFE. Впоследствии несколько групп опубликовали результаты исследований серий пациентов с гемохроматозом, в которых было обнаружено наличие мутации C282Y примерно в 85–90% случаев. Это открытие способствовало улучшению клинической практики и оценки заболеваний печени.