Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens.
Гепцидин – это белок, кодируемый у человека геном HAMP. Гепцидин является ключевым регулятором поступления железа в кровоток у млекопитающих. В условиях аномально высокого уровня гепцидина, таких как воспаление, содержание железа в сыворотке крови снижается из-за улавливания железа макрофагами и клетками печени, а также снижения всасывания железа в кишечнике. Это обычно приводит к анемии из-за недостаточного количества железа в сыворотке крови для образования красных кровяных телец. При аномально низком уровне гепцидина, например при гемохроматозе, происходит перегрузка железом из-за усиленного высвобождения железа из запасов, опосредованного ферропортином, и увеличения всасывания железа в кишечнике.
Структура
Гепцидин существует в виде препрогормона (84 аминокислоты), прогормона (60 аминокислот) и гормона (25 аминокислот). В моче также обнаруживаются 20- и 22-аминокислотные метаболиты гепцидина. Делеция 5 N-концевых аминокислот приводит к утрате функции. Преобразование прогепцидина в гепцидин опосредовано прогормон конвертазой фурином. Это преобразование может регулироваться альфа-1 антитрипсином. Гепцидин представляет собой плотно свернутый полипептид с содержанием бета-листов 32% и шпилькообразной структурой, стабилизированной четырьмя дисульфидными связями. Структура гепцидина была определена методом ЯМР в растворе.
Функция
Гепцидин является регулятором метаболизма железа. Он ингибирует транспорт железа, связываясь с ферропортином – экспортным каналом железа, расположенным в базолатеральной плазматической мембране кишечных энтероцитов и плазматической мембране ретикулоэндотелиальных клеток (макрофагов), что в конечном итоге приводит к разрушению ферропортина в лизосомах. Показано, что гепцидин способен связываться с центральной полостью ферропортина, тем самым блокируя экспорт железа из клетки. Это позволяет предположить, что гепцидин способен регулировать экспорт железа независимо от эндоцитоза и убиквитинирования ферропортина, и, следовательно, быстро индуцируется и обратимо действует. В энтероцитах это предотвращает поступление железа в печеночную портальную систему, тем самым снижая всасывание железа из пищи. В макрофагах ингибирование ферропортина вызывает секвестрацию железа внутри клетки. Повышенная активность гепцидина частично ответственна за снижение доступности железа, наблюдаемое при анемии хронического воспаления, такой как почечная недостаточность, и может объяснить, почему пациенты с почечной недостаточностью в терминальной стадии могут не реагировать на пероральное восполнение железа. Любая из нескольких мутаций в гене гепцидина приводит к ювенильному гемохроматозу. В большинстве случаев ювенильного гемохроматоза причиной являются мутации в гене гемоювелина. Мутации в TMPRSS6 могут вызывать анемию из-за нарушения регуляции гепцидина. Гепцидин обладает выраженной антимикробной активностью против штамма Escherichia coli ML35P и Neisseria cinerea, и более слабой – против Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus и Streptococcus agalactiae. Он также активен против грибка Candida albicans, но не проявляет активности против Pseudomonas aeruginosa.
Регулирование
Синтез и секреция гепцидина печенью контролируются запасами железа, воспалением (гепцидин является белком острой фазы), гипоксией и эритропоэзом. В ответ на значительные запасы железа индуцируется продукция костного морфогенного белка (BMP), который связывается с рецепторами на гепатоцитах и индуцирует экспрессию гепцидина посредством пути SMAD. Воспаление приводит к увеличению продукции гепцидина за счет высвобождения сигнальной молекулы интерлейкина 6 (IL-6), который связывается с рецептором и повышает регуляцию гена HAMP через путь JAK/STAT. Эритроферрон, продуцируемый в эритробластах, ингибирует гепцидин, обеспечивая тем самым больше железа для синтеза гемоглобина в ситуациях, таких как стрессовый эритропоэз. Показано, что витамин D снижает уровень гепцидина в клеточных моделях, изучающих транскрипцию, а также при введении больших доз добровольцам. Оптимальное функционирование гепцидина может зависеть от достаточного содержания витамина D в крови.
История
Первоначально о пептиде сообщили в январе 1998 года Valore, E., Park, C. и Ganz, T. в базе данных SWISS PROT под номером P81172, назвав его гепцидином. Хотя он в основном синтезируется в печени, меньшие количества синтезируются в других тканях, таких как жировые клетки. Гепцидин был впервые обнаружен в моче и сыворотке человека. Вскоре после этого открытия исследователи обнаружили, что продукция гепцидина у мышей возрастает при перегрузке железом, а также при воспалении. Генетически модифицированные мыши, сконструированные для сверхэкспрессии гепцидина, умерли вскоре после рождения от тяжелого дефицита железа, что вновь указывает на центральную, а не избыточную роль в регуляции железа. Первые доказательства, связавшие гепцидин с клиническим состоянием, известным как анемия воспаления, были получены в лаборатории Нэнси Эндрюс в Бостоне, когда исследователи изучили ткани двух пациентов с опухолями печени, страдающих тяжелой микроцитарной анемией, не поддающейся коррекции препаратами железа. Опухолевая ткань, по-видимому, чрезмерно производила гепцидин и содержала большое количество гепцидиновой мРНК. Хирургическое удаление опухолей привело к излечению анемии. В совокупности эти открытия показали, что гепцидин регулирует всасывание железа в организм.
Клиническое значение
Существует множество заболеваний, при которых недостаточное всасывание железа способствует развитию дефицита железа и железодефицитной анемии. Лечение будет зависеть от уровня гепцидина, поскольку пероральная терапия вряд ли будет эффективна, если гепцидин блокирует энтеральное всасывание; в таких случаях показано парентеральное введение железа. Исследования показали, что определение уровня гепцидина было бы полезно для установления оптимальной тактики лечения, однако, поскольку это не является широко распространенной практикой, С-реактивный белок (СРБ) используется в качестве суррогатного маркера. β-талассемия, одно из наиболее распространенных врожденных заболеваний крови, характеризуется частичным или полным отсутствием синтеза β-глобина. Чрезмерное всасывание железа – одна из основных особенностей β-талассемии и может приводить к серьезным заболеваниям и смертности. Последовательные анализы мышей с β-талассемией показывают, что уровень гемоглобина снижается с течением времени, в то время как концентрация железа в печени, селезенке и почках значительно возрастает. Перегрузка железом связана с низким уровнем гепцидина. У пациентов с β-талассемией также наблюдаются низкие уровни гепцидина. Эти наблюдения позволили исследователям предположить, что при β-талассемии всасывается больше железа, чем необходимо для эритропоэза. Повышение экспрессии гепцидина у мышей с β-талассемией ограничивает перегрузку железом, а также снижает образование нерастворимых глобинов, связанных с мембраной, и реактивных форм кислорода, и улучшает состояние при анемии. У мышей с повышенной экспрессией гепцидина также отмечалось увеличение продолжительности жизни эритроцитов, обратимость неэффективного эритропоэза и спленомегалии, а также повышение общего уровня гемоглобина. На основании этих данных исследователи предположили, что терапевтические средства, повышающие уровень гепцидина или действующие как агонисты гепцидина, могут помочь в лечении нарушенного всасывания железа у людей с β-талассемией и связанными с ней заболеваниями. В более поздних исследованиях на мышах было предположено, что эритроферрон является фактором, ответственным за подавление гепцидина. Коррекция уровня гепцидина и железа у этих мышей не привела к улучшению их анемии.