Введение

Медицина, ориентированная на наследственные заболевания: нетехническое введение в тему.

Медицинская генетика – это раздел медицины, занимающийся диагностикой и лечением наследственных заболеваний. Медицинская генетика отличается от генетики человека тем, что генетика человека является областью научных исследований, которые могут быть применимы к медицине, а могут и нет, в то время как медицинская генетика подразумевает применение генетики в медицинском обслуживании. Например, исследования причин и механизмов наследования генетических заболеваний относятся как к генетике человека, так и к медицинской генетике, а диагностика, лечение и консультирование пациентов с генетическими заболеваниями – к медицинской генетике. Изучение немедицинских признаков, таких как генетика цвета глаз, относится к генетике человека, но не всегда имеет отношение к медицинской генетике (за исключением случаев, например, альбинизма). Генетическая медицина – более новый термин для медицинской генетики, включающий такие области, как генная терапия, персонализированная медицина и быстро развивающаяся новая медицинская специальность – предиктивная (или прогностическая) медицина.

Область применения

Медицинская генетика охватывает множество различных областей, включая клиническую практику врачей, генетических консультантов и диетологов, деятельность клинических диагностических лабораторий, а также исследования причин и механизмов наследования генетических заболеваний. К областям, охватываемым медицинской генетикой, относятся врожденные пороки развития и дисморфология, интеллектуальные нарушения, аутизм, митохондриальные заболевания, скелетные дисплазии, заболевания соединительной ткани, генетика рака и пренатальная диагностика. Медицинская генетика все большее значение приобретает в отношении многих распространенных заболеваний. Начинают проявляться пересечения с другими медицинскими специальностями, поскольку последние достижения в генетике выявляют причины возникновения морфологических, эндокринных, сердечно-сосудистых, легочных, офтальмологических, почечных, психиатрических и дерматологических состояний. Специалисты в области медицинской генетики все чаще взаимодействуют с людьми, прошедшими добровольное генетическое и геномное тестирование.

Подспециальности

В некотором смысле многие отдельные области медицинской генетики представляют собой сочетание клинической практики и научных исследований. Это отчасти обусловлено недавними достижениями в науке и технологиях (например, Проект «Геном человека»), которые обеспечили беспрецедентный уровень понимания генетических заболеваний.

Обучение и квалификация

В Соединенных Штатах врачи, практикующие клиническую генетику, аккредитуются Американским советом по медицинской генетике и геномике (ABMGG). Чтобы получить сертификацию по клинической генетике, врач должен пройти обучение не менее 24 месяцев в программе, аккредитованной ABMGG. Кандидаты, желающие быть принятыми в программы обучения по клинической генетике, должны иметь степень доктора медицины (M.D.) или доктора остеопатии (D.O.) (или их эквивалент) и завершить не менее 12 месяцев обучения в резидентуре, аккредитованной ACGME, по внутренним болезням, педиатрии, акушерству и гинекологии или другой медицинской специальности. В Австралии и Новой Зеландии клиническая генетика представляет собой трехлетнюю программу углубленной подготовки для врачей, уже имеющих основную медицинскую квалификацию (MBBS или MD) и успешно завершивших базовое обучение по педиатрии или терапии. Обучение находится под контролем Королевского австралазийского колледжа врачей, а Австралазийская ассоциация клинических генетиков вносит вклад в разработку учебной программы через свою материнскую организацию – Австралазийское общество генетики человека.

Метаболическая/биохимическая генетика

Метаболическая (или биохимическая) генетика занимается диагностикой и лечением врожденных нарушений метаболизма, при которых у пациентов наблюдается дефицит ферментов, приводящий к сбоям в биохимических путях, участвующих в метаболизме углеводов, аминокислот и липидов. Примерами метаболических заболеваний являются галактоземия, гликогенозы, лизосомные болезни накопления, метаболический ацидоз, пероксисомные нарушения, фенилкетонурия и нарушения цикла мочевины.

Цитогенетика

Цитогенетика – это изучение хромосом и хромосомных аномалий. Исторически цитогенетика основывалась на микроскопии для анализа хромосом, однако новые молекулярные технологии, такие как метод сравнительной геномной гибридизации с использованием микроматриц, сейчас все шире применяются. Примерами хромосомных аномалий служат анеуплоидия, хромосомные перестройки и синдромы, связанные с делециями и дупликациями генома.

Молекулярная генетика

Молекулярная генетика включает в себя выявление и лабораторное исследование мутаций ДНК, лежащих в основе многих моногенных заболеваний. К примерам моногенных заболеваний относятся ахондроплазия, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна, наследственный рак молочной железы (BRCA1/2), болезнь Гентингтона, синдром Марфана, синдром Нунана и синдром Ретта. Молекулярные тесты также применяются в диагностике синдромов, связанных с эпигенетическими аномалиями, таких как синдром Ангельмана, синдром Беквита-Видемана, синдром Прадера-Вилли и унипарентальная дисомия.

Митохондриальная генетика

Митохондриальная генетика охватывает диагностику и лечение митохондриальных заболеваний, имеющих молекулярную основу, но часто проявляющихся биохимическими нарушениями вследствие дефицита производства энергии. Существует определенное пересечение между медицинскими генетическими диагностическими лабораториями и молекулярной патологией.

Генетическое консультирование

Генетическое консультирование – это процесс предоставления информации о генетических заболеваниях, диагностических исследованиях и рисках для других членов семьи в рамках недирективного консультирования. Генетические консультанты – это специалисты, не являющиеся врачами, входящие в команду медицинской генетики и специализирующиеся на оценке семейного риска и консультировании пациентов по вопросам генетических нарушений. Конкретная роль генетического консультанта несколько варьируется в зависимости от заболевания. Работая совместно с генетиками, генетические консультанты обычно специализируются на педиатрической генетике, которая фокусируется на нарушениях развития, проявляющихся у новорожденных, младенцев или детей. Основная цель педиатрического консультирования – попытаться объяснить генетические причины проблем развития ребенка в сочувственной и понятной форме, чтобы потенциально обеспокоенные или расстроенные родители могли легко усвоить информацию. Кроме того, генетические консультанты обычно составляют семейный анамнез, который суммирует историю болезни семьи пациента. Это помогает клиническому генетику в процессе дифференциальной диагностики и определяет дальнейшие шаги для оказания помощи пациенту.

История

Хотя генетика берет свое начало в XIX веке с работ богемского монаха Грегора Менделя и других ученых-пионеров, генетика человека возникла позже. Она начала развиваться, хотя и медленно, в первой половине XX века. Менделевское (одногенное) наследование изучалось при ряде важных заболеваний, таких как альбинизм, брахидактилия (укорочение пальцев рук и ног) и гемофилия. Также были разработаны и применены математические методы в генетике человека. Была создана популяционная генетика. Медицинская генетика развивалась позже других областей, получив значительное развитие после окончания Второй мировой войны (1945), когда движение евгеники утратило доверие. Нацистское использование евгеники окончательно подорвало ее репутацию. Освободившись от евгеники, можно было использовать научный подход, который и был применен к человеческой и медицинской генетике. Медицинская генетика демонстрировала все более быстрый рост во второй половине XX века и продолжает развиваться в XXI веке.

Текущая практика

Клиническая обстановка, в которой проводится оценка пациентов, определяет объем практики, а также диагностические и терапевтические вмешательства. В общих чертах, типичные обращения пациентов к врачам-генетикам могут включать:
Направление в амбулаторную генетическую клинику (детскую, взрослую или комбинированную) или консультацию в стационаре, как правило, для диагностической оценки. Специализированные генетические клиники, занимающиеся ведением врожденных нарушений обмена веществ, скелетных дисплазий или лизосомных болезней накопления. Направление на консультацию в пренатальную генетическую клинику для обсуждения рисков для беременности (поздний репродуктивный возраст матери, воздействие тератогенов, семейный анамнез генетического заболевания), результатов обследований (аномальные показатели скрининга сыворотки матери, аномальные данные УЗИ) и/или возможностей пренатальной диагностики (обычно неинвазивный пренатальный скрининг, диагностическая амниоцентез или биопсия хориона). Многопрофильные специализированные клиники, в состав которых входят клинический генетик или генетический консультант (генетика рака, генетика сердечно-сосудистых заболеваний, клиники черепно-лицевой патологии или расщелины губы/неба, клиники потери слуха, клиники мышечной дистрофии/нейродегенеративных заболеваний).

Диагностическая оценка

Каждый пациент пройдет диагностическое обследование, подобранное с учетом его индивидуальных признаков и симптомов. Генетик установит дифференциальный диагноз и порекомендует необходимые исследования. Эти исследования могут быть направлены на выявление хромосомных заболеваний, врожденных нарушений обмена веществ или моногенных заболеваний.

Хромосомные исследования

Хромосомные исследования используются в общей генетической клинике для выявления причины задержки развития, интеллектуальной недостаточности, врожденных пороков развития, дисморфических признаков или аутизма. Анализ хромосом также проводится в пренатальной диагностике для определения наличия у плода анеуплоидии или других хромосомных перестроек. Наконец, хромосомные аномалии часто обнаруживаются в образцах опухолей. Для анализа хромосом разработано множество различных методов:
Анализ хромосом с использованием кариотипа предполагает применение специальных красителей, создающих светлые и темные полосы, что позволяет идентифицировать каждую хромосому под микроскопом. Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) включает флуоресцентную маркировку зондов, связывающихся с определенными последовательностями ДНК, и используется для выявления анеуплоидии, геномных делеций или дупликаций, характеристики хромосомных транслокаций и определения происхождения кольцевых хромосом. Хромосомная окраска (chromosome painting) – это метод, использующий флуоресцентные зонды, специфичные для каждой хромосомы, для дифференциальной маркировки каждой хромосомы. Этот метод чаще применяется в цитогенетике рака, где могут возникать сложные перестройки хромосом. Сравнительная геномная гибридизация на микроматрицах (array comparative genomic hybridization) – это более новый молекулярный метод, включающий гибридизацию образца ДНК к стеклянной пластине или микрочипу, содержащему молекулярные зонды (от крупных, около 200 кб, бактериальных искусственных хромосом до небольших олигонуклеотидов), представляющих уникальные участки генома. Этот метод особенно чувствителен к выявлению геномных усилений или потерь по всему геному, но не обнаруживает сбалансированные транслокации и не позволяет определить местоположение дуплицированного генетического материала (например, тандемную дупликацию от вставной дупликации).

Основные исследования метаболизма

Биохимические исследования проводятся для выявления дисбаланса метаболитов в биологических жидкостях организма, обычно в крови (плазме/сыворотке) или моче, но также и в спинномозговой жидкости (СМЖ). В определенных случаях также используются специфические тесты на функцию ферментов (в лейкоцитах, фибробластах кожи, печени или мышцах). В США неонатальный скрининг включает биохимические тесты для выявления излечимых состояний, таких как галактоземия и фенилкетонурия (ФКУ). Пациентам, у которых подозревается метаболическое заболевание, могут быть назначены следующие исследования: Количественный анализ аминокислот обычно выполняется с использованием реакции нингидрина с последующей жидкостной хроматографией для измерения количества аминокислот в образце (моче, плазме/сыворотке или СМЖ). Определение аминокислот в плазме или сыворотке используется для оценки нарушений метаболизма аминокислот, таких как нарушения цикла мочевины, болезнь кленового сиропа и ФКУ. Определение аминокислот в моче может быть полезно при диагностике цистинурии или синдрома Фанкони, как это наблюдается при цистинозе. Анализ органических кислот мочи может выполняться количественными или качественными методами, но в любом случае тест используется для выявления экскреции аномальных органических кислот. Эти соединения обычно образуются в процессе метаболизма аминокислот и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, но накапливаются у пациентов с определенными метаболическими нарушениями. Профиль ацилкарнитинового сочетания выявляет соединения, такие как органические кислоты и жирные кислоты, конъюгированные с карнитином. Тест используется для диагностики нарушений метаболизма жирных кислот, включая MCAD. Пируват и лактат являются побочными продуктами нормального метаболизма, особенно при анаэробном метаболизме. Эти соединения обычно накапливаются при физической нагрузке или ишемии, но также повышены у пациентов с нарушениями метаболизма пирувата или митохондриальными расстройствами. Аммиак является конечным продуктом метаболизма аминокислот и превращается в печени в мочевину посредством серии ферментативных реакций, называемых циклом мочевины. Следовательно, повышенный уровень аммиака может быть обнаружен у пациентов с нарушениями цикла мочевины, а также при других состояниях, связанных с печеночной недостаточностью. Ферментные тесты проводятся для широкого спектра метаболических нарушений с целью подтверждения диагноза, который был предположен на основании скрининговых исследований.

Молекулярные исследования

Секвенирование ДНК используется для непосредственного анализа геномной последовательности ДНК конкретного гена. Как правило, анализируются только кодирующие участки гена (экзоны), а также небольшие участки фланкирующих нетранслируемых областей и интронов. Поэтому, несмотря на высокую специфичность и чувствительность этих тестов, они не позволяют выявить все мутации, способные вызвать заболевание. Анализ метилирования ДНК применяется для диагностики определенных генетических заболеваний, вызванных нарушениями эпигенетических механизмов, таких как геномный импринтинг и унипарентальная дисомия. Саузерн-блоттинг – это ранний метод, основанный на выявлении фрагментов ДНК, разделенных по размеру с помощью электрофореза в геле и детектируемых с использованием радиоактивно меченых зондов. Ранее этот тест широко использовался для выявления делеций или дупликаций при таких состояниях, как мышечная дистрофия Дюшенна, но в настоящее время его заменяют методы сравнительной геномной гибридизации на микрочипах высокого разрешения. Саузерн-блоттинг по-прежнему полезен в диагностике заболеваний, вызванных тринуклеотидными повторами.

Лечение

Каждая клетка тела содержит наследственную информацию (ДНК), упакованную в структуры, называемые хромосомами. Поскольку генетические синдромы обычно являются результатом изменений в хромосомах или генах, на данный момент не существует лечения, способного исправить генетические изменения во всех клетках организма. Следовательно, в настоящее время не существует "излечения" от генетических заболеваний. Однако для многих генетических синдромов доступно лечение, направленное на облегчение симптомов. В некоторых случаях, особенно при врожденных нарушениях метаболизма, механизм заболевания хорошо изучен и открывает возможности для диетотерапии и медикаментозного лечения с целью предотвращения или уменьшения долгосрочных осложнений. В других случаях используется инфузионная терапия для восполнения недостающего фермента. В настоящее время активно ведутся исследования, направленные на применение генной терапии или других новых препаратов для лечения конкретных генетических заболеваний.

Этические, правовые и социальные последствия

Генетическая информация предоставляет уникальный вид знаний об индивидууме и его семье, принципиально отличающийся от типичного лабораторного анализа, который дает "снимок" состояния здоровья человека. Уникальный статус генетической информации и наследственных заболеваний имеет ряд последствий в отношении этических, юридических и общественных вопросов. 19 марта 2015 года ученые призвали к всемирному запрету на клиническое применение методов, в частности CRISPR и цинковых пальцев, для редактирования генома человека таким образом, чтобы изменения могли быть унаследованы. В апреле 2015 года и апреле 2016 года китайские исследователи опубликовали результаты фундаментальных исследований по редактированию ДНК нежизнеспособных человеческих эмбрионов с использованием CRISPR. В феврале 2016 года британские ученые получили разрешение от регулирующих органов на генетическую модификацию человеческих эмбрионов с использованием CRISPR и связанных технологий при условии уничтожения эмбрионов в течение семи дней. В июне 2016 года сообщалось, что правительство Нидерландов планирует ввести аналогичные правила, предусматривающие 14-дневный срок.

Общества

Более эмпирический подход к человеческой и медицинской генетике был формализован с основанием в 1948 году Американского общества генетики человека. Общество начало проводить ежегодные встречи в том же году (1948), а его международный аналог, Международный конгресс по генетике человека, собирается каждые 5 лет с момента основания в 1956 году. Общество ежемесячно публикует Американский журнал генетики человека. Медицинская генетика признана самостоятельной медицинской специальностью. В США медицинская генетика имеет собственный утвержденный совет (Американский совет по медицинской генетике) и клинический профессиональный колледж (Американский колледж медицинской генетики). Колледж проводит ежегодную научную конференцию, издает ежемесячный журнал «Генетика в медицине» и публикует позиции и клинические рекомендации по различным вопросам, касающимся генетики человека. В Австралии и Новой Зеландии обучение и сертификация медицинских генетиков осуществляются под эгидой Королевского австралазийского колледжа врачей, однако профессионально они состоят в Обществе генетики человека Австралазии и его специальной группе интересов, Австралазийской ассоциации клинических генетиков, для непрерывного образования, налаживания контактов и защиты профессиональных интересов.

Основные генетические исследования

Генетики, занимающиеся фундаментальными исследованиями, как правило, работают в университетах, биотехнологических компаниях и научно-исследовательских институтах.

Аллельная архитектура заболевания

Иногда связь между болезнью и необычным вариантом гена более тонкая. Генетическая архитектура распространенных заболеваний является важным фактором, определяющим степень влияния паттернов генетической вариации на различия между группами в исходах для здоровья. Согласно гипотезе о распространенных заболеваниях и распространенных вариантах, распространенные варианты, присутствовавшие в популяции предков до расселения современных людей из Африки, играют важную роль в развитии болезней человека. Генетические варианты, связанные с болезнью Альцгеймера, тромбозом глубоких вен, болезнью Крона и диабетом 2 типа, по-видимому, соответствуют этой модели. Однако общность модели пока не установлена и в некоторых случаях вызывает сомнения. Некоторые заболевания, такие как многие распространенные виды рака, не поддаются адекватному описанию в рамках модели распространенных заболеваний и распространенных вариантов. Другая возможность заключается в том, что распространенные заболевания возникают частично из-за действия комбинаций вариантов, которые по отдельности редки. Большинство аллелей, ассоциированных с заболеваниями, обнаруженных на сегодняшний день, являются редкими, и редкие варианты с большей вероятностью, чем распространенные, будут дифференциально распределены между группами, различающимися по происхождению. Однако группы могут обладать различными, хотя, возможно, перекрывающимися, наборами редких вариантов, что снизит различия между группами в заболеваемости. Количество вариантов, вносящих вклад в развитие заболевания, и взаимодействия между этими вариантами также могут влиять на распределение заболеваний между группами. Трудности, с которыми сталкиваются при выявлении аллелей, способствующих развитию сложных заболеваний, и при воспроизведении положительных ассоциаций, указывают на то, что многие сложные заболевания включают в себя множество вариантов, а не умеренное количество аллелей, и влияние любого конкретного варианта может критически зависеть от генетического и экологического фона. Если для повышения восприимчивости к заболеванию требуется большое количество аллелей, то вероятность того, что необходимая комбинация аллелей сосредоточится в определенной группе исключительно за счет дрейфа, невелика.

Популяционная подструктура в генетических исследованиях

Одной из областей, в которой категории населения могут быть важными при генетических исследованиях, является контроль за искажениями, возникающими из-за популяционной структуры, факторов окружающей среды и состояния здоровья. Исследования ассоциаций могут давать ложноположительные результаты, если частоты аллелей у пациентов и контрольной группы различаются для генов, не связанных с изучаемым заболеванием, хотя степень влияния этой проблемы в генетических исследованиях ассоциаций остаётся предметом споров. Разработаны различные методы для выявления и учёта популяционной структуры, однако их применение на практике может быть затруднительным. Популяционная структура также может быть использована с выгодой в генетических исследованиях ассоциаций. Например, популяции, представляющие собой недавнее смешение географически обособленных групп предков, могут демонстрировать более протяжённую неравновесность сцепления между аллелями восприимчивости и генетическими маркерами, чем другие популяции. Генетические исследования могут использовать эту неравновесность сцепления, обусловленную смешением, для поиска аллелей, связанных с заболеванием, используя меньшее количество маркеров, чем потребовалось бы в иных условиях. Исследования ассоциаций также могут использовать различный опыт расовых или этнических групп, включая группы мигрантов, для выявления взаимодействий между конкретными аллелями и факторами окружающей среды, которые могут влиять на здоровье.