CCL2: Характеристики и роль в организме человека.

Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens).

Хемокин лиганд 2 (CCL2), также известный как моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1) и малый индуцируемый цитокин A2, представляет собой небольшой цитокин, принадлежащий к семейству CC-хемокинов. CCL2 строго регулирует клеточную механику и тем самым способствует привлечению моноцитов, Т-клеток памяти и дендритных клеток к очагам воспаления, возникающим в результате повреждения тканей или инфекции.

Генемика

В геноме человека CCL2 и многие другие CC-химокины расположены на хромосоме 17 (17q11.2-q21.1). Длина гена составляет 1927 пар оснований, а ген CCL2 находится на плюсовой (Watson) нити. Ген CCL2 состоит из трех экзонов и двух интронов. Белковый прекурсор CCL2 содержит сигнальный пептид из 23 аминокислот. Зрелый CCL2 состоит из 76 аминокислот. Предполагаемый молекулярный вес CCL2 составляет 11,025 килодальтон (kDa).

Генетика популяций

У людей уровни CCL2 могут значительно варьироваться. У людей европейского происхождения, относящихся к белой расе, мультивариативно скорректированная наследуемость концентраций CCL2 достигает 0,37 в плазме крови и 0,44 в сыворотке крови.

Молекулярная биология

CCL2 – мономерный полипептид с молекулярной массой приблизительно 13–15 кДа, зависящей от степени гликозилирования. CCL2 закреплен в плазматической мембране эндотелиальных клеток гликозаминогликановыми боковыми цепями протеогликанов. CCL2 преимущественно секретируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Тромбоцитарный фактор роста является основным индуктором гена CCL2. CCR2 и CCR4 – это два клеточных поверхностных рецептора, связывающих CCL2. CCL2 проявляет хемотаксическую активность в отношении моноцитов и базофилов, однако не привлекает нейтрофилы или эозинофилы. После удаления N-концевого остатка CCL2 теряет способность привлекать базофилы и становится хемоаттрактантом для эозинофилов. Базофилы и тучные клетки, обработанные CCL2, высвобождают свои гранулы в межклеточное пространство. Этот эффект может быть усилен предварительной обработкой IL-3 или даже другими цитокинами. CCL2 усиливает противоопухолевую активность моноцитов и необходим для формирования гранулем. Белок CCL2 становится антагонистом CCR2 при расщеплении его металлопротеиназой MMP-12. CCL2 можно обнаружить в местах прорезывания зубов и деградации костной ткани. В кости CCL2 экспрессируется зрелыми остеокластами и остеобластами и находится под контролем ядерного фактора κB (NFκB). В человеческих остеокластах экспрессируются CCL2 и RANTES (регулируемый при активации нормальных Т-клеток, экспрессируемый и секретируемый). Как MCP-1, так и RANTES индуцируют образование TRAP-положительных многоядерных клеток из моноцитов, обработанных M-CSF в отсутствие RANKL, однако образующиеся остеокласты лишены экспрессии катепсина K и резорбтивной способности. Предполагается, что CCL2 и RANTES действуют как аутокринная петля в дифференцировке человеческих остеокластов. Хемокин CCL2 также экспрессируется нейронами, астроцитами и микроглией. Экспрессия CCL2 в нейронах преимущественно обнаруживается в коре головного мозга, бледном шаре, гиппокампе, паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса, латеральном гипоталамусе, черной субстанции, ядрах лицевого нерва, двигательных и спинальных ядрах тройничного нерва, гигантоклеточных ядрах ретикулярной формации и в клетках Пуркинье мозжечка.

CCL2 is a monomeric polypeptide, with a molecular weight of approximately 13 15 kDa depending on levels of glycosylation. CCL2 is anchored in the plasma membrane of endothelial cells by glycosaminoglycan side chains of proteoglycans. CCL2 is primarily secreted by monocytes, macrophages and dendritic cells. Platelet derived growth factor is a major inducer of CCL2 gene. CCR2 and CCR4 are two cell surface receptors that bind CCL2. CCL2 exhibits a chemotactic activity for monocytes and basophils. However, it does not attract neutrophils or
eosinophils. After deletion of the N terminal residue, CCL2 loses its attractivity for basophils and becomes a chemoattractant of eosinophils. Basophils and mast cells that are treated with CCL2 release their granules to the intercellular space. This effect can be also potentiated by a pre treatment with IL 3 or even by other cytokines. CCL2 augments monocyte anti tumor activity and it is essential for formation of granulomas. CCL2 protein become a CCR2 antagonist when it is cleaved by metalloproteinase MMP 12. CCL2 can be found at the sites of tooth eruption and bone degradation. In the bone, CCL2 is expressed by mature osteoclasts and osteoblasts and it is under control of nuclear factor κB (NFκB). In the human osteoclasts, CCL2 and RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted). Both MCP 1 and RANTES induce formation of TRAP positive, multinuclear cells from M CSF treated monocytes in the absence of RANKL, but produced osteoclasts that lacked cathepsin K expression and resorptive capacity. It is proposed that CCL2 and RANTES act as autocrine loop in human osteoclast differentiation. The CCL2 chemokine is also expressed by neurons, astrocytes and microglia. The expression of CCL2 in neurons is mainly found in the cerebral cortex, globus pallidus, hippocampus, paraventricular and supraoptic hypothalamic nuclei, lateral hypothalamus, substantia nigra, facial nuclei, motor and spinal trigeminal nuclei, gigantocellular reticular nucleus and in Purkinje cells in the cerebellum.

Клиническое значение

CCL2 вовлечен в патогенез нескольких заболеваний, характеризующихся моноцитарными инфильтратами, таких как псориаз, ревматоидный артрит и атеросклероз. Введение анти-CCL2 антител в модели гломерулонефрита снижает инфильтрацию макрофагов и Т-клеток, уменьшает образование полулуний, а также рубцевание и почечную недостаточность. CCL2 участвует в нейровоспалительных процессах, происходящих при различных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), характеризующихся дегенерацией нейронов. Экспрессия CCL2 в глиальных клетках повышена при эпилепсии, ишемии мозга, болезни Альцгеймера, экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) и травматическом повреждении головного мозга. Гипометилирование CpG-сайтов в промоторной области CCL2 подвержено влиянию высоких уровней глюкозы и триглицеридов в крови, что приводит к повышению уровня CCL2 в сыворотке крови. Последний играет важную роль в сосудистых осложнениях диабета 2 типа. CCL2 индуцирует экспрессию амилина через сигнальные пути, связанные с ERK1/ERK2/JNK AP1 и NFκB, независимо от CCR2. Повышение регуляции амилина под действием CCL2 способствует увеличению уровня амилина в плазме крови и развитию резистентности к инсулину при ожирении. Адипоциты секретируют различные адипокины, которые могут участвовать в негативном взаимодействии между жировой тканью и скелетными мышцами. CCL2 нарушает инсулиновую сигнализацию в клетках скелетных мышц посредством активации ERK1/2 при дозах, сопоставимых с его физиологическими концентрациями в плазме (200 пг/мл), но не включает активацию пути NFκB. CCL2 значительно снижает поглощение глюкозы, стимулированное инсулином, в миоцитах. CCL2 может представлять собой молекулярную связь в негативном взаимодействии между жировой тканью и скелетными мышцами, определяя совершенно новую важную роль CCL2 помимо воспаления. Инкубация кардиомиоцитов HL-1 и миоцитов человека с окисленными ЛПНП индуцировала экспрессию генов BNP и CCL2, в то время как нативные ЛПНП (N-ЛПНП) не оказывали эффекта. Лечение мелатонином старых мышей с возрастным воспалением печени снизило экспрессию мРНК TNFα, IL-1β, HO (HO-1 и HO-2), iNOS, CCL2, NFκB1, NFκB2 и NKAP у старых самцов мышей. Экспрессия белков TNFα и IL-1β также снизилась, а IL-10 увеличилась при лечении мелатонином. Экзогенное введение мелатонина способно уменьшить воспаление.

CCL2 is implicated in pathogeneses of several diseases characterized by monocytic infiltrates, such as psoriasis, rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Administration of anti CCL2 antibodies in a model of glomerulonephritis reduces infiltration of macrophages and T cells, reduces crescent formation, as well as scarring and renal impairment. CCL2 is involved in the neuroinflammatory processes that takes place in the various diseases of the central nervous system (CNS), which are characterized by neuronal degeneration. CCL2 expression in glial cells is increased in epilepsy, brain ischemia Alzheimer's disease experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and traumatic brain injury. Hypomethylation of CpG sites within the CCL2 promoter region is affected by high levels of blood glucose and TG, which increase CCL2 levels in the blood serum. The later plays an important role in the vascular complications of type 2 diabetes. CCL2 induces amylin expression through ERK1/ERK2/JNK AP1 and NF κB related signaling pathways independent of CCR2. Amylin upregulation by CCL2 contributes to the elevation of the plasma amylin and insulin resistance in obesity. Adipocytes secrete various adipokines that may be involved in the negative cross talk between adipose tissue and skeletal muscle. CCL2 impairs insulin signaling in skeletal muscle cells via ERK1/2 activation at doses similar to its physiological plasma concentrations (200 pg/mL), but does not involve activation of the NF κB pathway. CCL2 significantly reduced insulin stimulated glucose uptake in myocytes. CCL2 may represent a molecular link in the negative cross talk between adipose tissue and skeletal muscle assigning a completely novel important role to CCL2 besides inflammation. Incubation of HL 1 cardiomyocytes and human myocytes with oxidized LDL induced the expression of BNP and CCL2 genes, while native LDL (N LDL) had no effect. Treatment with melatonin in old mice with age related liver inflammation decreased the mRNA expression of TNF α, IL 1β, HO (HO 1 and HO 2), iNOS, CCL2, NF κB1, NF κB2 and NKAP in old male mice. The protein expression of TNF α, IL 1β was also decreased and IL 10 increased with melatonin treatment. Exogenous administration of melatonin was able to reduce inflammation.