Распределение лекарств в организме: факторы и механизмы.

Введение

Распределение в фармакологии – это раздел фармакокинетики, описывающий обратимый перенос лекарственного средства из одного участка организма в другой. После попадания лекарственного средства в системный кровоток путем всасывания или непосредственного введения, оно должно распределяться в интерстициальную и внутриклеточную жидкости. Каждый орган или ткань может получать различные дозы лекарственного средства, и время его пребывания в разных органах и тканях может варьироваться. Распределение лекарственного средства между тканями зависит от проницаемости сосудов, регионального кровотока, сердечного выброса и скорости перфузии ткани, а также от способности лекарственного средства связываться с белками тканей и плазмы крови и его липофильности. Разделение по pH также играет важную роль. Лекарственное средство легко распределяется в хорошо кровоснабжаемых органах, таких как печень, сердце и почки. В менее кровоснабжаемые ткани, такие как мышцы, жир и периферические органы, оно поступает в небольших количествах. Перемещение лекарственного средства из плазмы в ткань продолжается до установления равновесия (для свободной фракции лекарственного средства в плазме). При обсуждении распределения лекарственного средства необходимо учитывать концепцию компартментализации организма, которая используется в фармакокинетическом моделировании.

Факторы, влияющие на распределение

Существует множество факторов, влияющих на распределение лекарственного препарата в организме, но Паскуццо считает, что наиболее важными из них являются: физический объем организма, скорость выведения и степень связывания препарата с белками плазмы и/или тканей.

Связывание с белками плазмы

Некоторые лекарственные препараты обладают способностью связываться с определенными типами белков, содержащимися в плазме крови. Это важно, поскольку только препараты, присутствующие в плазме в свободной форме, могут транспортироваться в ткани. Препараты, связанные с белками плазмы, таким образом, действуют как резервуар препарата в организме, и это связывание снижает конечную концентрацию препарата в тканях. Связывание между лекарственным препаратом и белком плазмы редко бывает специфичным и обычно является лабильным и обратимым. Связывание обычно происходит за счет ионных связей, водородных связей, сил Ван-дер-Ваальса и, реже, ковалентных связей. Это означает, что связь между препаратом и белком может быть разорвана, и препарат может быть замещен другим веществом (или другим лекарственным препаратом), при этом связывание с белком подвержено насыщению. Существует равновесие между свободным препаратом в плазме крови и препаратом, связанным с белками, что означает, что доля препарата, связанного с белками плазмы, будет оставаться стабильной, независимо от его общей концентрации в плазме. Исследования in vitro, проведенные в оптимальных условиях, показали, что равновесие между концентрацией препарата в плазме и его концентрацией в тканях существенно изменяется только при скорости связывания с белками плазмы, превышающей 90%. При превышении этих уровней препарат "секвестрируется", что снижает его присутствие в тканях до 50%. Это важно учитывать при оценке фармакологических взаимодействий: тканевая концентрация препарата со скоростью связывания с белками плазмы менее 90% не увеличится значительно, если этот препарат будет вытеснен из связи с белком другим веществом. С другой стороны, при скорости связывания более 95% даже небольшие изменения могут привести к существенным изменениям в тканевой концентрации препарата. Это, в свою очередь, повышает риск токсического воздействия препарата на ткани. Вероятно, наиболее важными белками плазмы являются альбумины, поскольку они присутствуют в относительно высоких концентрациях и легко связываются с другими веществами. Другие важные белки включают гликопротеины, липопротеины и, в меньшей степени, глобулины. Таким образом, очевидно, что клинические состояния, изменяющие уровни белков плазмы (например, гипоальбуминемии, вызванные дисфункцией почек), могут влиять на эффективность и токсичность препарата, имеющего скорость связывания с белками плазмы более 90%.

Some drugs have the capacity to bind with certain types of proteins that are carried in blood plasma. This is important as only drugs that are present in the plasma in their free form can be transported to the tissues. Drugs that are bound to plasma proteins therefore act as a reservoir of the drug within the organism and this binding reduces the drug's final concentration in the tissues. The binding between a drug and plasma protein is rarely specific and is usually labile and reversible. The binding generally involves ionic bonds, hydrogen bonds, Van der Waals forces and, less often, covalent bonds. This means that the bond between a drug and a protein can be broken and the drug can be replaced by another substance (or another drug) and that, regardless of this, the protein binding is subject to saturation. An equilibrium also exists between the free drug in the blood plasma and that bound to proteins, meaning that the proportion of the drug bound to plasma proteins will be stable, independent of its total concentration in the plasma. In vitro studies carried out under optimum conditions have shown that the equilibrium between a drug's plasmatic concentration and its tissue concentration is only significantly altered at binding rates to plasma proteins of greater than 90%. Above these levels the drug is "sequestered", which decreases its presence in tissues by up to 50%. This is important when considering pharmacological interactions: the tissue concentration of a drug with a plasma protein binding rate of less than 90% is not going to significantly increase if that drug is displaced from its union with a protein by another substance. On the other hand, at binding rates of greater than 95% small changes can cause important modifications in a drug's tissue concentration. This will, in turn, increase the risk of the drug having a toxic effect on tissues. Perhaps the most important plasma proteins are the albumins as they are present in relatively high concentrations and they readily bind to other substances. Other important proteins include the glycoproteins, the lipoproteins and to a lesser degree the globulins. It is therefore easy to see that clinical conditions that modify the levels of plasma proteins (for example, hypoalbuminemias brought on by renal dysfunction) may affect the effect and toxicity of a drug that has a binding rate with plasma proteins of above 90%.

Перераспределение

Высоколипидные препараты, вводимые внутривенно или ингаляционно, первоначально распределяются в органы с высокой скоростью кровотока. Впоследствии, менее васкуляризованные, но более объемные ткани (например, мышцы и жировая ткань) накапливают препарат – концентрация в плазме снижается, и препарат изымается из этих участков. Если место действия препарата находится в одном из органов с высокой перфузией, перераспределение приводит к прекращению его действия. Чем выше липидная растворимость препарата, тем быстрее происходит его перераспределение. Например, анестезирующий эффект тиопентона прекращается за несколько минут из-за перераспределения. Однако, при повторном или непрерывном введении препарата в течение длительного времени, участки с низкой перфузией и высокой емкостью постепенно насыщаются, и препарат начинает действовать более продолжительно.