Введение
Мера реакции организма на стимул
Зависимость «доза-реакция» или «воздействие-реакция» описывает величину реакции организма как функцию воздействия (или доз) стимула или стрессора (обычно химического вещества) после определенного времени экспозиции. Зависимости «доза-реакция» могут быть представлены в виде кривых «доза-реакция». Это более подробно описано в следующих разделах. Функция реакции на стимул или кривая реакции на стимул определяется в более широком смысле как реакция на любой тип стимула, не ограничиваясь химическими веществами.
Мотивация к изучению взаимоотношений доза-реакция
Изучение зависимости доза-ответ и разработка моделей доза-ответ имеют решающее значение для определения "безопасных", "опасных" и (где применимо) полезных уровней и доз лекарственных средств, загрязняющих веществ, продуктов питания и других веществ, которым подвергаются люди или другие организмы. Эти выводы часто служат основой для государственной политики. Агентство по охране окружающей среды США разработало обширные руководства и отчеты по моделированию и оценке доза-ответ, а также программное обеспечение. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США также предоставляет рекомендации по установлению взаимосвязей доза-ответ в процессе разработки лекарственных средств. Зависимости доза-ответ могут применяться как к отдельным лицам, так и к популяциям. Поговорка "Всё яд в дозе" отражает тот факт, что небольшое количество токсина не оказывает значительного эффекта, в то время как большое количество может быть смертельным. Это демонстрирует, как зависимости доза-ответ могут быть использованы применительно к отдельным лицам. В популяциях зависимости доза-ответ могут описывать влияние различных уровней воздействия на группы людей или организмов. Зависимости доза-ответ, моделируемые с помощью кривых доза-ответ, широко используются в фармакологии и разработке лекарственных препаратов. В частности, форма кривой доза-ответ лекарственного средства (количественно определяемая параметрами EC50, nH и ymax) отражает его биологическую активность и эффективность.
Уравнение Хилла
Логарифмические кривые доза-ответ обычно имеют сигмоидальную форму и являются монотонными, и могут быть аппроксимированы классическим уравнением Хилла. Уравнение Хилла является логистической функцией относительно логарифма дозы и аналогично логит-модели. Также предложена обобщенная модель для многофазных случаев. Уравнение Хилла имеет следующий вид, где – величина ответа, [A] – концентрация препарата (или, эквивалентно, интенсивность стимула), – концентрация препарата, вызывающая 50% максимального ответа, а – коэффициент Хилла. Параметры кривой доза-ответ отражают показатели потенции (например, EC50, IC50, ED50 и т.д.) и показатели эффективности (такие как реакция ткани, клетки или популяции). Наиболее часто используемой кривой доза-ответ является кривая EC50, полумаксимальная эффективная концентрация, где точка EC50 определяется как точка перегиба кривой. Кривые доза-ответ обычно аппроксимируются уравнением Хилла. Первая точка на графике, где достигается ответ выше нуля (или выше контрольного ответа), обычно называется пороговой дозой. Для большинства лекарственных средств, обладающих терапевтическим или рекреационным эффектом, желаемые эффекты наблюдаются при дозах, лишь немного превышающих пороговую. При более высоких дозах появляются нежелательные побочные эффекты, которые усиливаются с увеличением дозы. Чем более потентно вещество, тем круче будет эта кривая. В количественных ситуациях ось Y часто обозначается в процентах, которые указывают на процент подвергшихся воздействию индивидуумов, демонстрирующих стандартный ответ (который может быть смертью, как в ). Такая кривая называется квантовой кривой доза-ответ, в отличие от градиентной кривой доза-ответ, где ответ является непрерывным (либо измеренным, либо оцененным). Уравнение Хилла может быть использовано для описания зависимостей доза-ответ, например, вероятность открытия ионного канала в зависимости от концентрации лиганда. Доза обычно выражается в миллиграммах, микрограммах или граммах на килограмм массы тела при пероральном воздействии или в миллиграммах на кубический метр окружающего воздуха при ингаляционном воздействии. Другие единицы дозы включают моли на килограмм массы тела, моли на животное, а для кожного воздействия – моли на квадратный сантиметр.
Ограничения
Понятие линейной зависимости доза-реакция, пороговых значений и реакций типа "все или ничего" может быть неприменимо к нелинейным ситуациям. В зависимости от обстоятельств, более уместными могут быть пороговая модель или модель линейного отсутствия порога. Недавняя критика этих моделей применительно к эндокринным дизрапторам обосновывает существенный пересмотр методик тестирования и токсикологических моделей при низких дозах из-за наблюдаемой немонотонности, то есть U-образной зависимости доза-реакция. Зависимости доза-реакция, как правило, зависят от времени и пути воздействия (например, ингаляционного или перорального). Количественная оценка реакции после иного времени воздействия или при другом пути приводит к иной зависимости и, возможно, к другим выводам относительно воздействия рассматриваемого фактора. Это ограничение обусловлено сложностью биологических систем и часто неизвестными биологическими процессами, происходящими между внешним воздействием и неблагоприятной клеточной или тканевой реакцией.
Анализ щита
Анализ щита также может предоставить информацию о воздействии лекарственных препаратов.