Терапевтический индекс: количественная оценка безопасности лекарственного средства.

Введение

Количественное измерение относительной безопасности лекарственного средства

Терапевтический индекс (ТИ; также называемый терапевтическим коэффициентом) является количественным измерением относительной безопасности лекарственного средства. Он представляет собой сравнение количества терапевтического агента, вызывающего токсичность, с количеством, вызывающим терапевтический эффект. Связанные термины «терапевтическое окно» или «окно безопасности» относятся к диапазону доз, оптимальному между эффективностью и токсичностью, обеспечивающему максимальную терапевтическую пользу без неприемлемых побочных эффектов или токсичности. Классически, для клинических показаний одобренного препарата, ТИ определяется как отношение дозы препарата, вызывающей неблагоприятные эффекты с частотой/тяжестью, несовместимой с целевым показанием (например, токсическая доза у 50% испытуемых, ТД), к дозе, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% испытуемых, ЭД). В отличие от этого, в процессе разработки лекарственного препарата ТИ рассчитывается на основе уровней экспозиции в плазме. В ранние годы фармацевтической токсикологии ТИ часто определяли у животных как летальную дозу препарата для 50% популяции (LD50), деленную на минимальную эффективную дозу для 50% популяции (ED50). В современных условиях используются более сложные показатели токсичности. Для многих лекарственных средств серьезная токсичность у людей развивается при сублетальных дозах, что ограничивает их максимальную дозу. Более высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, предпочтительнее более низкого; человеку потребуется значительно более высокая доза лекарственного средства для достижения смертельного порога, чем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта. Однако, более низкий терапевтический индекс, основанный на эффективности, предпочтительнее более высокого; человеку потребуется более высокая доза лекарственного средства для достижения токсического порога, чем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта. Как правило, для лекарственного средства или другого терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (т.е. с небольшой разницей между токсичной и терапевтической дозами) дозировка может быть скорректирована на основании измерения его концентрации в крови у принимающего его человека. Этого можно достичь с помощью протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). ТЛМ рекомендуется для лечения психических расстройств литием из-за его узкого терапевтического диапазона. Термин Полная форма Определение ЭД Эффективная доза Доза или концентрация лекарственного средства, вызывающая биологический ответ. ТД Токсическая доза Доза, при которой токсичность возникает в 50% случаев. LD Летальная доза Доза, при которой токсичность возникает в 50% случаев. ТИ Терапевтический индекс Количественное измерение относительной безопасности лекарственного средства путем сравнения количества терапевтического агента, вызывающего токсичность, с количеством, вызывающим терапевтический эффект.

The therapeutic index (TI; also referred to as therapeutic ratio) is a quantitative measurement of the relative safety of a drug. It is a comparison of the amount of a therapeutic agent that causes toxicity to the amount that causes the therapeutic effect. The related terms therapeutic window or safety window refer to a range of doses optimized between efficacy and toxicity, achieving the greatest therapeutic benefit without resulting in unacceptable side effects or toxicity. Classically, for clinical indications of an approved drug, TI refers to the ratio of the dose of the drug that causes adverse effects at an incidence/severity not compatible with the targeted indication (e. g. toxic dose in 50% of subjects, TD) to the dose that leads to the desired pharmacological effect (e. g. efficacious dose in 50% of subjects, ED). In contrast, in a drug development setting TI is calculated based on plasma exposure levels. In the early days of pharmaceutical toxicology, TI was frequently determined in animals as lethal dose of a drug for 50% of the population (LD50) divided by the minimum effective dose for 50% of the population (ED50). In modern settings, more sophisticated toxicity endpoints are used. For many drugs, severe toxicities in humans occur at sublethal doses, which limit their maximum dose. A higher safety based therapeutic index is preferable instead of a lower one; an individual would have to take a much higher dose of a drug to reach the lethal threshold than the dose taken to induce the therapeutic effect of the drug. However, a lower efficacy based therapeutic index is preferable instead of a higher one; an individual would have to take a higher dose of a drug to reach the toxic threshold than the dose taken to induce the therapeutic effect of the drug. Generally, a drug or other therapeutic agent with a narrow therapeutic range (i. e. having little difference between toxic and therapeutic doses) may have its dosage adjusted according to measurements of its blood levels in the person taking it. This may be achieved through therapeutic drug monitoring (TDM) protocols. TDM is recommended for use in the treatment of psychiatric disorders with lithium due to its narrow therapeutic range. Term Full form Definition ED Effective Dose the dose or concentration of a drug that produces a biological response. TD Toxic Dose the dose at which toxicity occurs in 50% of cases. LD Lethal Dose the dose at which toxicity occurs in 50% of cases. TI Therapeutic Index a quantitative measurement of the relative safety of a drug by comparison of the amount of a therapeutic agent that causes toxicity to the amount that causes the therapeutic effect

Разработка лекарственных средств

Высокий терапевтический индекс, основанный на безопасности, предпочтителен для препарата, чтобы иметь благоприятный профиль безопасности. На ранней стадии поиска/разработки клинический ТИ кандидата в лекарственные средства неизвестен. Однако понимание предварительного ТИ кандидата в лекарственные средства имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку ТИ является важным индикатором вероятности успешной разработки. Выявление кандидатов в лекарственные средства с потенциально неоптимальным ТИ на самой ранней возможной стадии помогает инициировать меры по снижению рисков или, возможно, перераспределить ресурсы. ТИ – это количественное соотношение между фармакологической эффективностью и токсикологической безопасностью лекарственного средства, без учета природы самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако, чтобы превратить рассчитанный ТИ во что-то полезное, необходимо учитывать природу и ограничения фармакологических и/или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанной с ним неудовлетворенной медицинской потребности и/или конкурентной ситуации, можно придавать больший или меньший вес безопасности или эффективности кандидата в лекарственные средства, чтобы создать хорошо сбалансированный профиль безопасности и эффективности, специфичный для данного показания. В целом, именно экспозиция данной ткани к лекарственному средству (т.е. концентрация лекарственного средства с течением времени), а не доза, определяет фармакологические и токсикологические эффекты. Например, при одной и той же дозе может наблюдаться значительная межиндивидуальная вариабельность экспозиции из-за полиморфизма метаболизма, лекарственных взаимодействий, различий в массе тела или факторов окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования экспозиции вместо дозы для расчета ТИ. Для учета задержек между экспозицией и токсичностью, ТИ для токсичности, возникающей после многократного введения дозы, следует рассчитывать, используя экспозицию лекарственного средства в состоянии равновесия, а не после введения однократной дозы. В обзоре, опубликованном Мюллером и Милтоном в Nature Reviews Drug Discovery, критически обсуждается определение и интерпретация ТИ в условиях трансляционной разработки лекарственных средств как для малых молекул, так и для биотерапевтических препаратов. Морфин еще менее безопасен, имея терапевтический индекс 70. Менее безопасными являются кокаин (стимулятор и местный анестетик) и этанол (в обиходе – "алкоголь" в алкогольных напитках, широкодоступный седативный препарат, потребляемый во всем мире): терапевтические индексы для этих веществ составляют 15:1 и 10:1 соответственно. Еще менее безопасными являются такие препараты, как дигоксин, сердечный гликозид; его терапевтический индекс составляет приблизительно 2:1. Другие примеры препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать мониторинга препарата как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, включают димеркапрол, теофиллин, варфарин и карбонат лития. Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга для баланса эффективности с минимизацией неблагоприятных эффектов, включая: гентамицин, ванкомицин, амфотерицин B (прозванный "амфотеррибельным" по этой причине) и полимиксин B.

A high safety based therapeutic index is preferable for a drug to have a favorable safety profile. At the early discovery/development stage, the clinical TI of a drug candidate is unknown. However, understanding the preliminary TI of a drug candidate is of utmost importance as early as possible since TI is an important indicator of the probability of successful development. Recognizing drug candidates with potentially suboptimal TI at the earliest possible stage helps to initiate mitigation or potentially re deploy resources. TI is the quantitative relationship between pharmacological efficacy and toxicological safety of a drug, without considering the nature of pharmacological or toxicological endpoints themselves. However, to convert a calculated TI into something useful, the nature and limitations of pharmacological and/or toxicological endpoints must be considered. Depending on the intended clinical indication, the associated unmet medical need and/or the competitive situation, more or less weight can be given to either the safety or efficacy of a drug candidate in order to create a well balanced indication specific safety vs efficacy profile. In general, it is the exposure of a given tissue to drug (i. e. drug concentration over time), rather than dose, that drives the pharmacological and toxicological effects. For example, at the same dose there may be marked inter individual variability in exposure due to polymorphisms in metabolism, DDIs or differences in body weight or environmental factors. These considerations emphasize the importance of using exposure instead of dose to calculate TI. To account for delays between exposure and toxicity, the TI for toxicities that occur after multiple dose administrations should be calculated using the exposure to drug at steady state rather than after administration of a single dose. A review published by Muller and Milton in Nature Reviews Drug Discovery critically discusses TI determination and interpretation in a translational drug development setting for both small molecules and biotherapeutics. Morphine is even less so with a therapeutic index of 70. Less safe are cocaine (a stimulant and local anaesthetic) and ethanol (colloquially, the "alcohol" in alcoholic beverages, a widely available sedative consumed worldwide): the therapeutic indices for these substances are 15:1 and 10:1, respectively. Even less safe are drugs such as digoxin, a cardiac glycoside; its therapeutic index is approximately 2:1. Other examples of drugs with a narrow therapeutic range, which may require drug monitoring both to achieve therapeutic levels and to minimize toxicity, include dimercaprol, theophylline, warfarin and lithium carbonate. Some antibiotics and antifungals require monitoring to balance efficacy with minimizing adverse effects, including: gentamicin, vancomycin, amphotericin B (nicknamed 'amphoterrible' for this very reason), and polymyxin B.

Радиотерапия рака

Целью лучевой терапии является уменьшение размеров опухолей и уничтожение раковых клеток с использованием высокой энергии. Энергия возникает из рентгеновских лучей, гамма-лучей или заряженных или тяжелых частиц. Терапевтический индекс при лучевой терапии рака определяется максимальной дозой излучения, необходимой для уничтожения раковых клеток, и минимальной дозой излучения, вызывающей острую или отдаленную токсичность в нормальных тканях. Оба этих параметра имеют сигмоидальные кривые «доза-ответ». Таким образом, благоприятный исход в отношении дозы и ответа для опухолевой ткани выше, чем для нормальной ткани при той же дозе, что означает, что лечение эффективно для опухолей и не вызывает серьезной токсичности для нормальных тканей. Напротив, перекрытие кривых ответа для двух тканей с высокой вероятностью приведет к серьезной токсичности для нормальных тканей и неэффективному лечению опухолей. Механизм лучевой терапии классифицируется как прямое или непрямое действие излучения. И прямое, и непрямое действие излучения вызывают мутации ДНК или перестройки хромосом в процессе репарации. Прямое излучение создает свободный радикал ДНК в результате отложения энергии излучения, который повреждает ДНК. Непрямое излучение происходит в результате радиолиза воды, образуя свободный гидроксильный радикал, гидроксониевый ион и электрон. Гидроксильный радикал передает свой радикал ДНК. Или, вместе с гидроксониевым ионом и электроном, свободный гидроксильный радикал может повредить основную область ДНК. Раковые клетки вызывают дисбаланс сигналов в клеточном цикле. Было обнаружено, что арест в фазах G1 и G2/M является основными контрольными точками при облучении человеческих клеток. Арест в G1 задерживает механизм репарации перед синтезом ДНК в фазе S и митозом в фазе M, что указывает на то, что это ключевая контрольная точка для выживания клеток. Арест в G2/M происходит, когда клетки нуждаются в репарации после фазы S, но перед входом в митоз. Известно, что фаза S является наиболее устойчивой к излучению, а фаза M – наиболее чувствительной. p53, белок-супрессор опухолей, играющий роль в аресте в фазах G1 и G2/M, позволил лучше понять клеточный цикл при воздействии излучения. Например, облучение клеток миелоидного лейкоза приводит к увеличению уровня p53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с атаксией-телеангиэктазией имеют повышенную чувствительность к излучению из-за задержки накопления p53. В этом случае клетки способны реплицироваться без репарации ДНК, что делает их более склонными к развитию рака. Большинство клеток находятся в фазах G1 и S. Облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, поэтому арест в G1 является приоритетным направлением для терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответ как в облученных, так и в необлученных клетках. Было обнаружено, что даже клетки, находящиеся на расстоянии до 50–75 диаметров клеток от облученных клеток, демонстрируют фенотип повышенной генетической нестабильности, такой как микронуклеация. Это указывает на влияние межклеточной коммуникации, такой как паракринная и юкстакринная сигнализация. Нормальные клетки не теряют свой механизм репарации ДНК, в то время как раковые клетки часто теряют его во время лучевой терапии. Однако высокоэнергетическое излучение может подавить способность поврежденных нормальных клеток к репарации, что приводит к дополнительному риску канцерогенеза. Это указывает на значительный риск, связанный с лучевой терапией. Поэтому желательно улучшить терапевтический индекс при лучевой терапии. Использование IG IMRT, протонов и тяжелых ионов, вероятно, позволит минимизировать дозу для нормальных тканей за счет модифицированной фракционирования. Молекулярное нацеливание на путь репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиопротекции. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы разрывов двойной спирали ДНК. Прямые ингибиторы нацелены на белки (семейство PARP) и киназы (ATM, DNA-PKC), участвующие в репарации ДНК. Непрямые ингибиторы нацелены на сигнальные белки опухолевых клеток, такие как EGFR и фактор роста инсулина. В таких случаях эффективная доза – это количество и частота, которые вызывают желаемый эффект, который может варьироваться и может быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы. Определенный коэффициент безопасности, также называемый запасом безопасности (MOS), представляет собой отношение летальной дозы для 1% популяции к эффективной дозе для 99% популяции (LD/ED). Это более надежный показатель безопасности, чем LD50 для веществ, обладающих как желательными, так и нежелательными эффектами, поскольку он учитывает крайние значения спектра, где доза может быть необходима для вызова ответа у одного человека, но может быть летальной для другого при той же дозе.

Radiotherapy aims to shrink tumors and kill cancer cells using high energy. The energy arises from x rays, gamma rays, or charged or heavy particles. The therapeutic ratio in radiotherapy for cancer treatment is determined by the maximum radiation dose for killing cancer cells and the minimum radiation dose causing acute or late morbidity in cells of normal tissues. Both of these parameters have sigmoidal dose–response curves. Thus, a favorable outcome in dose–response for tumor tissue is greater than that of normal tissue for the same dose, meaning that the treatment is effective on tumors and does not cause serious morbidity to normal tissue. Conversely, overlapping response for two tissues is highly likely to cause serious morbidity to normal tissue and ineffective treatment of tumors. The mechanism of radiation therapy is categorized as direct or indirect radiation. Both direct and indirect radiation induce DNA mutation or chromosomal rearrangement during its repair process. Direct radiation creates a DNA free radical from radiation energy deposition that damages DNA. Indirect radiation occurs from radiolysis of water, creating a free hydroxyl radical, hydronium and electron. The hydroxyl radical transfers its radical to DNA. Or together with hydronium and electron, a free hydroxyl radical can damage the base region of DNA. Cancer cells cause an imbalance of signals in the cell cycle. G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating human cells. G1 arrest delays the repair mechanism before synthesis of DNA in S phase and mitosis in M phase, suggesting it is a key checkpoint for survival of cells. G2/M arrest occurs when cells need to repair after S phase but before mitotic entry. It is known that S phase is the most resistant to radiation and M phase is the most sensitive to radiation. p53, a tumor suppressor protein that plays a role in G1 and G2/M arrest, enabled the understanding of the cell cycle through radiation. For example, irradiation of myeloid leukemia cells leads to an increase in p53 and a decrease in the level of DNA synthesis. Patients with Ataxia telangiectasia delays have hypersensitivity to radiation due to the delay of accumulation of p53. In this case, cells are able to replicate without repair of their DNA, becoming prone to incidence of cancer. Most cells are in G1 and S phase. Irradiation at G2 phase showed increased radiosensitivity and thus G1 arrest has been a focus for therapeutic treatment. Irradiation of a tissue induces a response in both irradiated and non irridiated cells. It was found that even cells up to 50–75 cell diameters distant from irradiated cells exhibit a phenotype of enhanced genetic instability such as micronucleation. This suggests an effect on cell to cell communication such as paracrine and juxtacrine signaling. Normal cells do not lose their DNA repair mechanism whereas cancer cells often lose it during radiotherapy. However, the high energy radiation can override the ability of damaged normal cells to repair, leading to additional risk of carcinogenesis. This suggests a significant risk associated with radiation therapy. Thus, it is desirable to improve the therapeutic ratio during radiotherapy. Employing IG IMRT, protons and heavy ions are likely to minimize the dose to normal tissues by altered fractionation. Molecular targeting of the DNA repair pathway can lead to radiosensitization or radioprotection. Examples are direct and indirect inhibitors on DNA double strand breaks. Direct inhibitors target proteins (PARP family) and kinases (ATM, DNA PKCs) that are involved in DNA repair. Indirect inhibitors target protein tumor cell signaling proteins such as EGFR and insulin growth factor. In such cases, the effective dose is the amount and frequency that produces the desired effect, which can vary, and can be greater or less than the therapeutically effective dose. The Certain Safety Factor, also referred to as the Margin of Safety (MOS), is the ratio of the lethal dose to 1% of population to the effective dose to 99% of the population (LD/ED). This is a better safety index than the LD50 for materials that have both desirable and undesirable effects, because it factors in the ends of the spectrum where doses may be necessary to produce a response in one person but can, at the same dose, be lethal in another.

Синергетический эффект

Терапевтический индекс не учитывает лекарственные взаимодействия или синергические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно возрастает при одновременном приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами, по сравнению с приемом только бензодиазепинов. Терапевтический индекс также не принимает во внимание, насколько легко или сложно достичь токсичной или смертельной дозы. Это особенно важно учитывать для людей, употребляющих наркотики в рекреационных целях, поскольку чистота таких веществ может сильно различаться.

Терапевтическое окно

Терапевтическое окно (или фармацевтическое окно) лекарственного препарата – это диапазон доз, при которых лекарство эффективно лечит заболевание, не вызывая токсических эффектов. Препараты с узким терапевтическим окном требуют осторожного и контролируемого применения, часто с измерением концентрации лекарства в крови, чтобы избежать неблагоприятных последствий. К препаратам с узким терапевтическим окном относятся теофиллин, дигоксин, литий и варфарин.

Оптимальная биологическая доза

Оптимальная биологическая доза (ОБД) – это количество лекарственного препарата, которое наиболее эффективно достигает желаемого эффекта, оставаясь в пределах приемлемой токсичности.

Максимальная переносимая доза

Максимально переносимая доза (МПД) – это наивысшая доза радиологического или фармакологического лечения, которая обеспечивает желаемый эффект без неприемлемой токсичности. Цель определения МПД заключается в установлении того, может ли длительное воздействие химического вещества привести к нежелательным последствиям для здоровья населения, при этом уровень воздействия недостаточен для вызывания преждевременной смертности из-за краткосрочных токсических эффектов. Максимальная доза используется вместо более низкой, чтобы сократить число испытуемых (и, в частности, стоимость исследований) и выявить эффект, который может возникать редко. Этот тип анализа также применяется при установлении допустимых уровней содержания химических веществ в продуктах питания. Исследования МПД также проводятся в рамках клинических испытаний. МПД является важной характеристикой профиля лекарственного препарата. Все современные системы здравоохранения устанавливают максимальную безопасную дозу для каждого лекарственного средства и, как правило, предусматривают множество мер предосторожности (например, ограничения на количество, возмещаемое страховой компанией, и установленные государством максимальные количественные и временные ограничения) для предотвращения назначения и отпуска доз, превышающих максимально безопасную дозу, установленную для широкой популяции пациентов. Пациенты часто не могут переносить теоретическую МПД лекарственного средства из-за побочных эффектов, которые сами по себе не являются проявлением токсичности (не представляют серьезной угрозы для здоровья пациента), но вызывают у пациента достаточный дискомфорт и/или страдания, приводящие к нарушению режима лечения. Примерами могут служить эмоциональное притупление при приеме антидепрессантов, зуд при приеме опиатов и нечеткость зрения при приеме антихолинергических препаратов.