Рецептор аденозина A1: структура, функции и влияние на организм.

Введение

Рецептор клеточной поверхности, обнаруженный у человека. Аденозиновый A1-рецептор (A1AR) — один из представителей группы аденозиновых рецепторов, относящихся к G-белковым сопряженным рецепторам, с аденозином в качестве эндогенного лиганда.

Биохимия

А1-рецепторы участвуют в поддержании сна, ингибируя холинергические нейроны, способствующие бодрствованию, в базальном переднем мозге. А1-рецепторы также присутствуют в гладкой мускулатуре по всей сосудистой системе. Аденозиновый А1-рецептор обнаружен повсеместно во всем организме.

Сигнализация

Активация рецептора аденозина А1 агонистом вызывает связывание белка Gi1/2/3 или Go. Связывание Gi1/2/3 приводит к ингибированию аденилатциклазы и, следовательно, к снижению концентрации цАМФ. Повышение концентрации инозитолтрифосфата/диацилглицерола вызывается активацией фосфолипазы C, в то время как повышенные уровни арахидоновой кислоты опосредованы DAG-липазой, которая расщепляет DAG с образованием арахидоновой кислоты. Активируются несколько типов калиевых каналов, но ингибируются кальциевые каналы N-, P- и Q-типа.

Влияние

Этот рецептор оказывает ингибирующее действие на большинство тканей, в которых он присутствует. В головном мозге он замедляет метаболическую активность благодаря сочетанию различных механизмов. На синапсе нейрона он снижает высвобождение синаптических везикул.

Лиганды

Кофеин, как и теофиллин, блокирует как A1, так и A2A рецепторы в головном мозге.

В сердце

В сердце рецепторы А1 играют роль в электрическом ритме (хронотропия и дромотропия), поддержании водно-электролитного баланса, локальной симпатической регуляции и метаболизме. Аденозин-агонизм A1AR также ингибирует высвобождение норадреналина из сердечных нервов. Норадреналин является положительным хроно-, ино- и дромотропом, благодаря его агонизму β-адренергических рецепторов на клетках водителя ритма и желудочковых миоцитах. В совокупности эти механизмы приводят к депрессивному эффекту на миокард, снижая проводимость электрических импульсов и подавляя функцию клеток водителя ритма, что приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений. Это делает аденозин полезным препаратом для лечения и диагностики тахиаритмий, или чрезмерно учащенного сердцебиения. Этот эффект на А1-рецептор также объясняет кратковременную остановку сердечной деятельности при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечно-легочной реанимации. Быстрая инфузия вызывает преходящее ошеломление миокарда. В нормальных физиологических условиях это служит защитным механизмом. Однако при нарушении сердечной функции, таком как гипоперфузия, вызванная гипотензией, инфарктом миокарда или остановкой сердца, обусловленной неэффективной брадикардией, аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, препятствуя необходимому компенсаторному увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления, направленному на поддержание церебральной перфузии. В метаболическом плане активация A1AR эндогенным аденозином во всем организме снижает уровни глюкозы, лактата и инсулина в плазме, однако активация A2aR повышает уровни глюкозы и лактата в большей степени, чем влияние A1AR на глюкозу и лактат. Таким образом, внутрисосудистое введение аденозина увеличивает количество глюкозы и лактата, доступных в крови для сердечных миоцитов. Активация A1AR также частично ингибирует гликолиз, замедляя его скорость для согласования с окислительным метаболизмом, что ограничивает пост-ишемическое повреждение за счет снижения образования H+. При гипертрофии миокарда и ремоделировании наблюдается увеличение интерстициального аденозина и экспрессии A1AR. Однако после перехода к сердечной недостаточности, переэкспрессия A1AR отсутствует. Избыточная экспрессия A1AR может индуцировать кардиомиопатию, дилатацию сердца и гипертрофию миокарда. Сердечная недостаточность может быть связана с повышенной экспрессией A1AR и снижением уровня аденозина в физических моделях перегрузки сердца и дисфункции, вызванной TNFα. Сердечная недостаточность часто сопровождается секрецией предсердного натрийуретического пептида для компенсации снижения почечной перфузии и, следовательно, секреции электролитов. Активация A1AR также увеличивает секрецию предсердного натрийуретического пептида из миоцитов предсердий.

In the heart, A1 receptors play roles in electrical pacing (chronotropy and dromotropy), fluid balance, local sympathetic regulation, and metabolism. Adenosine agonism of A1ARs also inhibits release of norepinephrine from cardiac nerves. Norepinephrine is a positive chronotrope, inotrope, and dromotrope, through its agonism of β adrenergic receptors on pacemaker cells and ventricular myocytes. Collectively, these mechanisms lead to an myocardial depressant effect by decreasing the conduction of electrical impulses and suppressing pacemaker cells function, resulting in a decrease in heart rate. This makes adenosine a useful medication for treating and diagnosing tachyarrhythmias, or excessively fast heart rates. This effect on the A1 receptor also explains why there is a brief moment of cardiac standstill when adenosine is administered as a rapid IV push during cardiac resuscitation. The rapid infusion causes a momentary myocardial stunning effect. In normal physiological states, this serves as protective mechanisms. However, in altered cardiac function, such as hypoperfusion caused by hypotension, heart attack or cardiac arrest caused by nonperfusing bradycardias, adenosine has a negative effect on physiological functioning by preventing necessary compensatory increases in heart rate and blood pressure that attempt to maintain cerebral perfusion. Metabolically, A1AR activation by endogenous adenosine across the body reduces plasma glucose, lactate, and insulin levels, however A2aR activation increased glucose and lactate levels to an extent greater than the A1AR effect on glucose and lactate. Thus, intravascular administration of adenosine increases the amount of glucose and lactate available in the blood for cardiac myocytes. A1AR activation also partially inhibits glycolysis, slowing its rate to align with oxidative metabolism, which limits post ischemic damage through reduced H+ generation. In the state of myocardial hypertrophy and remodeling, interstitial adenosine and the expression of the A1AR receptor are both increased. After transition to heart failure however, overexpression of A1AR is no longer present. Excess A1AR expression can induce cardiomyopathy, cardiac dilatation, and cardiac hypertrophy. Cardiac failure may involve increased A1AR expression and decreased adenosine in physical models of cardiac overload and in dysfunction induced by TNFα. Heart failure often involves secretion of atrial natriuretic peptide to compensate for reduced renal perfusion and thus, secretion of electrolytes. A1AR activation also increases secretion of atrial natriuretic peptide from atrial myocytes.