Введение

Фактор роста, секретируемый стромальными клетками в костном мозге и тимусе. Интерлейкин 7 (IL-7) — это белок, кодируемый геном IL7 у человека. IL-7 является гематопоэтическим фактором роста, секретируемым стромальными клетками в костном мозге и тимусе. Он также продуцируется кератиноцитами, дендритными клетками, гепатоцитами, нейронами и эпителиальными клетками, но не продуцируется нормальными лимфоцитами. Исследование также показало, что аутокринная продукция цитокина IL-7, опосредованная Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ), может быть вовлечена в онкогенное развитие Т-ОЛЛ и давать новые сведения о распространении Т-ОЛЛ.

Структура

Трехмерная структура IL-7 в комплексе с внеклеточным доменом рецептора IL-7 была определена методом рентгеноструктурного анализа.

Зревание лимфоцитов

IL-7 стимулирует дифференцировку мультипотентных (плюрипотентных) гематопоэтических стволовых клеток в лимфоидные прогенераторные клетки (в отличие от миелоидных прогенераторных клеток, где дифференцировку стимулирует IL-3). Он также стимулирует пролиферацию всех клеток лимфоидного ряда (B-клеток, T-клеток и NK-клеток). Он играет важную роль в пролиферации на определенных стадиях созревания B-клеток, выживании, развитии и поддержании гомеостаза T- и NK-клеток. IL-7 – это цитокин, важный для развития B- и T-клеток. Этот цитокин и фактор роста гепатоцитов (HGF) образуют гетеродимер, функционирующий как фактор, стимулирующий рост про-B-клеток. Этот цитокин является кофактором V(D)J-рекомбинации бета-цепи Т-клеточного рецептора (TCRβ) на ранних стадиях развития T-клеток. Этот цитокин может локально продуцироваться клетками кишечного эпителия и бокаловидными клетками, и может служить регуляторным фактором для лимфоцитов кишечной слизистой оболочки. Исследования на мышах с нокаутом гена показали, что этот цитокин играет существенную роль в выживании лимфоидных клеток.

Сигнализация IL-7

IL-7 связывается с рецептором IL-7, гетеродимером, состоящим из альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-7 и общей гамма-цепи. Связывание запускает каскад сигналов, важных для развития Т-клеток в тимусе и их выживания в периферических тканях. Мыши с генетически индуцированным нокаутом рецептора IL-7 демонстрируют атрофию тимуса, остановку развития Т-клеток на стадии двойных позитивов и выраженную лимфопению. Введение IL-7 мышам приводит к увеличению числа недавно вышедших из тимуса клеток, увеличению количества B- и T-клеток, а также к ускоренному восстановлению T-клеток после введения циклофосфамида или трансплантации костного мозга.

Рак

IL-7 способствует развитию гематологических злокачественных новообразований (острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточная лимфома).

Вирусные инфекции

Повышенные уровни IL-7 также были обнаружены в плазме крови ВИЧ-инфицированных пациентов.

Клиническое применение

ИЛ-7 как иммунотерапевтический препарат изучался во многих доклинических исследованиях на животных, а в последнее время – в клинических испытаниях на людях при различных онкологических заболеваниях и во время инфекции ВИЧ.

Рак

Рекомбинантный IL-7 безопасно вводился пациентам в нескольких клинических исследованиях фазы I и II. Исследование IL-7 на людях у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что введение этого цитокина может временно нарушать гомеостаз как CD8+, так и CD4+ Т-клеток, что сопровождается сопоставимым снижением процента CD4+CD25+Foxp3+ регуляторных Т-клеток. Объективной регрессии рака не наблюдалось, однако доза, ограничивающая токсичность (DLT), в этом исследовании не была достигнута из-за развития нейтрализующих антител к рекомбинантном цитокину.

ВИЧ-инфекция

В сочетании с антиретровирусной терапией, введение IL-7 снизило локальное и системное воспаление у пациентов с неполной реконституцией Т-клеток. Эти результаты позволяют предположить, что терапия IL-7 потенциально может улучшить качество жизни этих пациентов.

Трансплантация

IL-7 также может быть полезен для улучшения восстановления иммунной системы после аллогенной трансплантации стволовых клеток.