Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение в качестве противоядия
Chemical compound as an antidote
Пралидоксим (2-пиридиноалдоксимометилхлорид) или 2-ПАМ, обычно в виде хлорида или йодида, относится к семейству соединений, называемых оксимами, которые связываются с органофосфатно-инактивированной ацетилхолинестеразой. Он используется для лечения отравления органофосфатами в сочетании с атропином и диазепамом или мидазоламом. Это белое твердое вещество.
Pralidoxime (2 pyridine aldoxime methyl chloride) or 2 PAM, usually as the chloride or iodide salts, belongs to a family of compounds called oximes that bind to organophosphate inactivated acetylcholinesterase. It is used to treat organophosphate poisoning in conjunction with atropine and either diazepam or midazolam. It is a white solid.
Химический синтез
Пралидоксим, 2-пиридиналдоксим метилхлорид, получают путем взаимодействия 2-карбоксальдегида пиридина с гидроксиламином. Образующийся пиридин-2-алдоксим алкилируют метилиодидом, в результате чего получают пралидоксим в виде йодида.
Pralidoxime, 2 pyridinaldoxime methylchloride, is prepared by treating pyridine 2 carboxaldehyde with hydroxylamine. The resulting pyridine 2 aldoxime is alkylated with methyl iodide giving pralidoxime as the iodide salt.
Механизм действия
Пралидоксим обычно используется при отравлениях органофосфатами. Органофосфаты, такие как зарин, связываются с гидроксильной группой (активным центром) фермента ацетилхолинестеразы, тем самым блокируя его активность. Пралидоксим связывается с другой частью активного центра (незаблокированным, анионным участком) и затем вытесняет фосфат из остатка серина. Образовавшийся комплекс яда и антидота затем отсоединяется от активного центра, восстанавливая полностью функциональный фермент. Некоторые фосфатные конъюгаты ацетилхолинестеразы продолжают реагировать после присоединения фосфата к активному центру, переходя в более устойчивое состояние. Этот процесс известен как «старение». Старые фосфатные конъюгаты ацетилхолинестеразы устойчивы к антидотам, таким как пралидоксим. Пралидоксим часто используется в сочетании с атропином (мускариновым антагонистом) для уменьшения парасимпатических эффектов отравления органофосфатами. Пралидоксим эффективен только при токсичности, вызванной органофосфатами. Он не оказывает положительного эффекта, если фермент ацетилхолинестеразы карбамилирован, как это происходит при применении неостигмина, пиридостигмина или инсектицидов, таких как карбарил. Пралидоксим играет важную роль в устранении паралича дыхательных мышц, но из-за его плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер он оказывает незначительное влияние на угнетение дыхания, вызванное центральными механизмами. Атропин, являющийся препаратом выбора для антагонизации мускариновых эффектов органофосфатов, вводится даже раньше пралидоксима при лечении отравления органофосфатами. Хотя эффективность атропина хорошо установлена, клинический опыт применения пралидоксима вызвал широкие сомнения в его эффективности при лечении отравлений органофосфорными соединениями.
Pralidoxime is typically used in cases of organophosphate poisoning. Organophosphates such as sarin bind to the hydroxy component (the site) of the active site of the acetylcholinesterase enzyme, thereby blocking its activity. Pralidoxime binds to the other half (the unblocked, anionic site) of the active site and then displaces the phosphate from the serine residue. The conjoined poison / antidote then unbinds from the site, and thus regenerates the fully functional enzyme. Some phosphate acetylcholinesterase conjugates continue to react after the phosphate docks to the site, evolving into a more recalcitrant state. This process is known as aging. Aged phosphate acetylcholinesterase conjugate are resistant to antidotes such as pralidoxime. Pralidoxime is often used with atropine (a muscarinic antagonist) to help reduce the parasympathetic effects of organophosphate poisoning. Pralidoxime is only effective in organophosphate toxicity. It has no beneficial effects if the acetylcholinesterase enzyme is carbamylated, as occurs with neostigmine, pyridostigmine, or insecticides such as carbaryl. Pralidoxime has an important role in reversing paralysis of the respiratory muscles but due to its poor blood–brain barrier penetration, it has little effect on centrally mediated respiratory depression. Atropine, which is choice of drug to antagonise the muscarinic effects of organophosphates, is administered even before pralidoxime during the treatment of organophosphate poisoning. While the efficacy of atropine has been well established, clinical experience with pralidoxime has led to widespread doubt about its efficacy in treatment of organophosphorus poisoning.
Дозировка
Взрослые: 30 мг/кг (обычно 1–2 г), вводится внутривенно в течение 15–30 минут, повторно через 60 минут. Также может вводиться в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 500 мг/ч. Дети: 20–50 мг/кг, с последующей поддерживающей инфузией в дозе 5–10 мг/кг/ч. Слишком быстрая внутривенная инфузия может привести к остановке дыхания или сердечной остановке.
Adults: 30 mg/kg (typically 1–2 g), administered by intravenous therapy over 15–30 minutes, repeated 60 minutes later. It can also be given as a 500 mg/h continuous IV infusion. Children: 20–50 mg/kg followed by a maintenance infusion at 5–10 mg/kg/h. Intravenous infusions can lead to respiratory or cardiac arrest if given too quickly.
Взаимодействия
При совместном применении атропина и пралидоксима признаки атропинизации (покраснение кожи, расширение зрачков, тахикардия, сухость во рту и носу) могут возникнуть раньше, чем можно было бы ожидать при использовании только атропина. Это особенно вероятно, если общая доза атропина была большой, а введение пралидоксима задерживалось. Следующие меры предосторожности следует учитывать при лечении отравления антихолинэстеразными веществами, хотя они напрямую не связаны с применением пралидоксима: поскольку барбитураты усиливаются антихолинэстеразными веществами, их следует использовать с осторожностью для лечения судорог; при отравлении органофосфатными соединениями следует избегать применения морфина, теофиллина, аминофиллина, сукцинилхолина, резерпина и транквилизаторов фенотиазинового ряда.
When atropine and pralidoxime are used together, the signs of atropinization (flushing, mydriasis, tachycardia, dryness of the mouth and nose) may occur earlier than might be expected when atropine is used alone. This is especially true if the total dose of atropine has been large and the administration of pralidoxime has been delayed. The following precautions should be kept in mind in the treatment of anticholinesterase poisoning, although they do not bear directly on the use of pralidoxime: since barbiturates are potentiated by the anticholinesterases, they should be used cautiously in the treatment of convulsions; morphine, theophylline, aminophylline, succinylcholine, reserpine, and phenothiazine type tranquilizers should be avoided in patients with organophosphate poisoning.
Противопоказания
Нет известных абсолютных противопоказаний к применению пралидоксима. Относительные противопоказания включают установленную гиперчувствительность к препарату и другие состояния, при которых риск от его применения явно превышает потенциальную пользу.
There are no known absolute contraindications for the use of pralidoxime. Relative contraindications include known hypersensitivity to the drug and other situations in which the risk of its use clearly outweighs possible benefit.