Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens).
Mammalian protein found in Homo sapiens
Chemokine (C-C motif) лиганд 5 (также CCL5) — это белок, кодируемый геном CCL5 у человека. Ген был обнаружен в 1990 году методом in situ гибридизации и локализован на хромосоме 17q11.2-q12. Он также известен как RANTES (регулируемый при активации, нормально экспрессируемый и секретируемый Т-клетками). RANTES был впервые описан доктором Томом Шоллом, который дал белку это название. Изначально название RANTES произошло от аргентинского фильма «Человек, смотрящий на юго-восток», в котором фигурировал инопланетянин по имени Рантес, появившийся в психиатрической клинике. Несколько громоздкая аббревиатура была создана лишь для соответствия этому имени.
Chemokine (C C motif) ligand 5 (also CCL5) is a protein which in humans is encoded by the CCL5 gene. The gene has been discovered in 1990 by in situ hybridisation and it is localised on 17q11.2 q12 chromosome. It is also known as RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted). RANTES was first described by Dr. Tom Schall who named the protein, the original source of the name Rantes was from the Argentine movie Man Facing Southeast about an alien who shows up in a mental ward who was named Rantés, the rather clunky acronym was only made to fit the name.
Функция
CCL5 относится к подсемейству CC химиокинов благодаря расположенным рядом цистеинам вблизи N-конца. Это белок массой 8 кДа, функционирующий как классический хемотаксический цитокин или хемокин, состоящий из 68 аминокислот. CCL5 является провоспалительным хемокином, рекрутирующим лейкоциты в очаг воспаления. Он обладает хемотаксической активностью в отношении Т-клеток, эозинофилов и базофилов, а также моноцитов, естественных киллеров (NK-клеток), дендритных клеток и тучных клеток. При участии определенных цитокинов (например, IL-2 и IFN-γ), выделяемых Т-клетками, CCL5 индуцирует пролиферацию и активацию определенных NK-клеток, приводя к формированию клеток CHAK (CC-хемокин-активированных киллеров). Он также является фактором подавления ВИЧ, высвобождаемым CD8+ Т-клетками.
CCL5 belongs to the CC subfamily of chemokines, due to its adjacent cysteines near N terminus. It is an 8kDa protein acting as a classical chemotactic cytokine or chemokine. It consists of 68 amino acids. CCL5 is proinflammatory chemokine, recruiting leukocytes to the site of inflammation. It is chemotactic for T cells, eosinophils, and basophils, but also for monocytes, natural killer (NK) cells, dendritic cells and mastocytes. With the help of particular cytokines (i. e., IL 2 and IFN γ) that are released by T cells, CCL5 also induces the proliferation and activation of certain NK cells to form CHAK (CC Chemokine activated killer) cells. It is also an HIV suppressive factor released from CD8+ T cells
Хемокин CCL5 преимущественно экспрессируется Т-клетками и моноцитами, экспрессия в В-клетках не обнаружена. Кроме того, он обильно экспрессируется эпителиальными клетками, фибробластами и тромбоцитами. Хотя CCL5 способен связываться с рецепторами CCR1, CCR3, CCR4 и CCR5, относящимися к семейству семитрансмембранных G-белковых рецепторов (GPCR), ген CCL5 активируется через 3–5 дней после активации Т-клеток посредством TCR. Это отличается от большинства других хемокинов, которые высвобождаются практически сразу после стимуляции клеток. Таким образом, CCL5 участвует в поддержании воспалительного процесса. Он также индуцирует экспрессию матриксных металлопротеиназ, важных для миграции клеток в очаг воспаления. Клетки памяти CD8+ Т способны секретировать CCL5 немедленно после стимуляции TCR, поскольку содержат большое количество предварительно сформированной мРНК CCL5 в цитоплазме, и ее секреция зависит исключительно от трансляции. RANTES, наряду со связанными с ним хемокинами MIP-1α и MIP-1β, был идентифицирован как естественный фактор подавления ВИЧ, секретируемый активированными CD8+ Т-клетками и другими иммунными клетками.
The chemokine CCL5 is mainly expressed by T cells and monocytes, and it has not been shown to be expressed by B cells. Moreover, it is abundantly expressed by epithelial cells, fibroblasts and thrombocytes. Although it can bind to receptors CCR1, CCR3, CCR4 and CCR5, belonging to seven transmembrane G protein coupled receptor (GPCRs) family, The CCL5 gene is activated after 3–5 days after activation of T cell via TCR. This is different from the most of other chemokines which are released almost immediately after cell stimulation. Thus, CCL5 is involved in inflammation maintaining. It also induces expression of matrix metalloproteinases which are important for migration of cells into the site of inflammation. Memory CD8+ T cells are able to secrete CCL5 immediately after TCR stimulation, because they have a large number of preformed CCL5 mRNA in cytoplasm and its secretion is dependent only on translation. RANTES, along with the related chemokines MIP 1alpha and MIP 1beta, has been identified as a natural HIV suppressive factor secreted by activated CD8+ T cells and other immune cells.
Взаимодействия
Было показано, что CCL5 взаимодействует с CCR3, CCR5 и CCR1. CCL5 обладает двумя механизмами действия в зависимости от его концентрации. Первый механизм реализуется при низкой концентрации хемокина. CCL5 может действовать как мономер или димер. Димеризация не необходима для связывания с CCR5. Таким образом, CCL5 в наномолярных концентрациях действует как классический хемокин и связывается со своим рецептором. N-конец молекулы важен как для действия в качестве классического хемокина, так и для димеризации. Второй механизм реализуется при высокой концентрации хемокина. CCL5 образует самоагрегаты, связываясь с гликозаминогликанами (GAG) на поверхности клеток. Для этого важны Glu66 и Glu26. Эти аминокислоты расположены на поверхности белка и обеспечивают ионные взаимодействия. В эксперименте, где эти молекулы были заменены на серин, самоагрегация не происходила. In vitro самоагрегаты являются мощными активаторами лейкоцитов. Они могут действовать как митогены и не требуют связывания с рецептором. Активированные Т-клетки (или другие клетки, например, моноциты или нейтрофилы) либо пролиферируют, либо подвергаются апоптозу, и при этом высвобождают провоспалительные цитокины, такие как IL-2, IL-5 и IFN-γ.
CCL5 has been shown to interact with CCR3, CCR5 and CCR1. CCL5 has two mechanisms of action according to its concentration. The first one occurs at low concentration of the chemokine. CCL5 may act as a monomer or a dimer. Dimerization is not necessary for binding to CCR5. Thus, CCL5 in nanomolar concentration acts as classical chemokine and binds to its receptor. For the acting as classical chemokine and for the dimerization, N terminus of the molecule is important. The second one occurs at high concentration of the chemokine. CCL5 creates self aggregates binding to glycosaminoglycans (GAGs) on the cell surface. For that, Glu66 and Glu26 are important. These amino acids are presented on the protein surface and allows ion interactions. In the experiment where these molecules were exchanged for serine, the self aggregation did not occur. In vitro, the self aggregates are strong activators of leukocytes. They can act as mitogens and they are not dependent on binding to the receptor. Activated T cells (or other cells, for instance monocytes or neutrophils) either proliferate or perform apoptosis, and they release proinflammatory cytokines, such as IL 2, IL 5 and IFN γ.
Клиническое значение
CCL5 участвует в трансплантациях, а также в многочисленных заболеваниях и расстройствах человека, например, вирусных гепатитах или COVID-19. Повышенные уровни CCL5 были обнаружены при многих видах рака, в том числе при раке молочной железы, гепатоцеллюлярной карциноме, раке желудка, раке предстательной железы и раке поджелудочной железы. CCL5 играет важную роль в различных заболеваниях человека, таких как атеросклероз, COVID-19, SARS, атопический дерматит, астма, гломерулонефрит, алкогольная болезнь печени, острая печеночная недостаточность и вирусный гепатит.
CCL5 is involved in transplantations, and numerous human diseases and disorders, for instance viral hepatitis or COVID 19. Increased levels of CCL5 was discovered in lots of cancers. For instance in breast cancer, hepatocellular carcinoma, stomach cancer, prostate cancer and pancreatic cancer. CCL5 plays an important role in various human disorders, such as atherosclerosis, COVID 19, SARS, atopic dermatitis, asthma, glomerulonephritis, alcohol liver disease, acute liver failure and viral hepatitis.