Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
ГТП циклогидролаза I (GTPCH) является членом семейства ферментов циклогидролазы ГТП. GTPCH является частью путей биосинтеза фолиевой кислоты и биопетерина. Он отвечает за гидролиз гуанозинтрифосфата (GTP) в 7, 8 дигидронеоптеринтрифосфат (7, 8 DHNP 3 ' TP, 7, 8 NH2 3 ' TP).
GTP cyclohydrolase I (GTPCH) is a member of the GTP cyclohydrolase family of enzymes. GTPCH is part of the folate and biopterin biosynthesis pathways. It is responsible for the hydrolysis of guanosine triphosphate (GTP) to form 7,8 dihydroneopterin triphosphate (7,8 DHNP 3' TP, 7,8 NH2 3' TP).
Ген
GTPCH кодируется геном GCH1. Было описано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, кодирующих различные изоформы; однако не все варианты дают начало функциональному ферменту. Мутации в этом гене связаны с двумя нарушениями: аутосомно- рецессивным дефицитом циклогидролазы I GTP и аутосомно- доминантным дефицитом циклогидролазы I GTP. Они могут проявляться при злокачественной фенилкетонурии (ПКУ) и гиперфенилаланинемии (ГФА) и приводить к недостатку определенных нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, эпинефрина и серотонина). Доминирующая форма, с мутацией только в одной из двух аллелей циклогидролазы I GTP, вызывает дофаминореактивную дистонию, характеризующуюся дистонией детского возраста. У пациентов с рецессивной формой имеются мутации в обоих аллелях циклогидролазы I GTP. Пациенты с задержкой развития и неврологической дисфункцией с гипотонией туловища, гипертонией конечностей, аномальными движениями, треморами, судорогами и иногда автономной дисфункцией. Реакция на лечение изменчива, а долгосрочный и функциональный исход неизвестен. Для обеспечения основы для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипов/фенотипов и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий некоммерческой Международной рабочей группой по расстройствам, связанным с нейротрансмиттерами (iNTD) был создан реестр пациентов.
GTPCH is encoded by the gene GCH1. Several alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been described; however, not all of the variants give rise to a functional enzyme. Mutations in this gene are associated with two disorders: autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency and autosomal dominant GTP cyclohydrolase I deficiency. These may present with malignant phenylketonuria (PKU) and hyperphenylalaninemia (HPA) and lead to a lack of certain neurotransmitters (dopamine, norepinephrine, epinephrine and serotonin). The dominant form, with mutation in only one of the two alleles for GTP cyclohydrolase I, causes dopamine responsive dystonia, characterized by childhood onset dystonia. Patients with the recessive form have mutations in both alleles for GTP cyclohydrolase I. Patients present with developmental delays and neurological dysfunction with trunk hypotonia, hypertonia of the extremities, abnormal movements, tremors, convulsions, and sometimes autonomic dysfunction. Response to treatment is variable and the long term and functional outcome is unknown. To provide a basis for improving the understanding of the epidemiology, genotype/phenotype correlation and outcome of these diseases their impact on the quality of life of patients, and for evaluating diagnostic and therapeutic strategies a patient registry was established by the noncommercial International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD).
Функция
Транскрибируемый белок является первым и ограничивающим скорость ферментом в биосинтезе тетрагидробиоптерина (THB, BH4), каталитизирующим преобразование GTP в 7, 8 DHNP 3' TP. THB является важным кофактором, необходимым ферментам ароматической аминокислоты гидроксилазы (AAAH) и оксида азота синтеза (NOS) в биосинтезе моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина (5 гидрокситриптамина (5 HT), мелатонина, дофамина, норепинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адреналина) и оксида азота (NO), соответственно. Было обнаружено, что ГТПХ (ГЧ1) и тетрагидробиоптерин защищают от гибели клеток ферроптозом. Тетрагидробиоптерин (BH4) действует как мощный, диффузируемый антиоксидант, который противостоит окислительному стрессу и позволяет раковым клеткам выживать.
The transcribed protein is the first and rate limiting enzyme in tetrahydrobiopterin (THB, BH4) biosynthesis, catalyzing the conversion of GTP into 7,8 DHNP 3' TP. THB is an essential cofactor required by the aromatic amino acid hydroxylase (AAAH) and nitric oxide synthase (NOS) enzymes in the biosynthesis of the monoamine neurotransmitters serotonin (5 hydroxytryptamine (5 HT)), melatonin, dopamine, norepinephrine (noradrenaline), and epinephrine (adrenaline), and nitric oxide (NO), respectively. GTPCH (GCH1) and tetrahydrobiopterin were found to protect against cell death by ferroptosis. Tetrahydrobiopterin (BH4) acts as a potent, diffusable antioxidant that resists oxidative stress and enables cancer cell survival.