Введение
Нейродегенеративное расстройство
Болезнь Канавана, или болезнь Канавана — Ван Богарта — Бертрана, — редкое и фатальное аутосомно-рецессивное дегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующее повреждение нервных клеток и потерю белого вещества головного мозга. Это одно из наиболее распространенных дегенеративных заболеваний головного мозга, проявляющихся в младенчестве. Оно вызвано дефицитом фермента аминоацилазы 2 и относится к группе генетических заболеваний, известных как лейкодистрофии. Характеризуется дегенерацией миелина в фосфолипидном слое, изолирующем аксон нейрона, и связано с геном, расположенным на 17-й хромосоме человека.
Симптомы и признаки
Симптомы наиболее распространенной (и наиболее тяжелой) формы болезни Канавана обычно проявляются в раннем младенчестве, как правило, в возрасте от трех до шести месяцев. Этот вариант, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни и обычно ограничивается легкими случаями задержки развития речи и моторики.
Патофизиология
Болезнь Канавана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения пораженного ребенка составляет 25%. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендованы семьям, в которых оба родителя – носители. Болезнь Канавана вызвана дефектным геном *ASPA*, который отвечает за производство фермента аспартоацилазы. Снижение активности аспартоацилазы препятствует нормальному расщеплению N-ацетиласпартата, при этом накопление N-ацетиласпартата или нарушение его дальнейшего метаболизма нарушает рост миелиновой оболочки нервных волокон головного мозга. Миелиновая оболочка – это жировое покрытие, окружающее нервные клетки и выполняющее функцию изолятора, обеспечивающего эффективную передачу нервных импульсов.
Диагноз
Диагноз неонатальной/инфантильной болезни Канавана ставится на основании выявления очень высокой концентрации N-ацетиласпартатной кислоты (NAA) в моче. При легких/ювенильных формах болезни Канавана уровень NAA может быть лишь незначительно повышен; в таких случаях диагноз основывается на молекулярно-генетическом исследовании гена ASPA, кодирующего фермент аспартоацилазу.
Лечение
Лекарства от болезни Канавана не существует, и стандартного курса лечения также нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физиотерапия может помочь улучшить двигательные навыки, а специальные образовательные программы – навыки общения. Судороги лечат противоэпилептическими препаратами, а гастростомия используется для обеспечения адекватного питания и гидратации при затруднениях глотания. Также в качестве экспериментального лечения применяется цитрат лития. У людей с болезнью Канавана уровень N-ацетиласпартата хронически повышен. В генетической модели болезни Канавана на крысах цитрат лития доказал свою способность значительно снижать уровень N-ацетиласпартата. При тестировании на человеке состояние пациента улучшилось в течение двухнедельного периода после отмены лития. Исследование выявило снижение уровня N-ацетиласпартата в исследованных областях мозга и значения магнитно-резонансной спектроскопии, более характерные для нормального развития и миелинизации. Эти данные позволяют предположить, что более масштабное контролируемое исследование лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана. Результаты экспериментальных испытаний генной терапии, опубликованные в 2002 году, показали возможность использования здорового гена для замещения дефектного, вызывающего болезнь Канавана. В ходе клинических испытаний на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, этот метод, по всей видимости, улучшил качество жизни пациента без каких-либо долгосрочных побочных эффектов в течение пяти лет наблюдения.
Прогноз
Болезнь Канавана обычно приводит к смерти или развитию состояний, угрожающих жизни, к десяти годам, хотя ожидаемая продолжительность жизни варьируется и сильно зависит от конкретных обстоятельств. С другой стороны, более мягкие варианты этого заболевания, по-видимому, не оказывают влияния на продолжительность жизни.
История
Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Мюртелл Канаван. В том же 1931 году она стала соавтором научной работы, посвященной случаю ребенка, умершего в возрасте 16 месяцев, у которого в мозге был обнаружен участок белого вещества, напоминающий губку. Канаван впервые идентифицировала это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое впоследствии получило название болезнь Канавана.
Судебный процесс
Открытие гена болезни Канавана и последовавшие за этим события вызвали значительные споры. В 1987 году семья Гринбергов, у которой двое детей страдали болезнью Канавана, предоставила образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который занимался поиском гена болезни Канавана. В 1993 году ему удалось успешно идентифицировать этот ген и разработать тест, позволяющий проводить пренатальную (до рождения) консультацию пар, находящихся в группе риска рождения ребенка с этим заболеванием. В течение некоторого времени Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона. Однако в 1997 году, после переезда Маталона во Флориду, его новый работодатель, Детская больница Майами, запатентовала ген и начала взимать роялти за генетический тест, что вынудило Фонд Канавана прекратить бесплатное тестирование. Последующий судебный иск, поданный Фондом Канавана против Детской больницы Майами, был разрешен посредством конфиденциального внесудебного соглашения. Этот случай часто упоминается в дискуссиях о допустимости патентования генов.
Исследования
Исследования с использованием триацетина в качестве добавки показали обнадеживающие результаты в модели на крысах. Триацетин, который может ферментативно расщепляться до ацетата, легче проникает в мозг, чем ацетат с отрицательным зарядом. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартоацилаза, преобразует N-ацетиласпартат в аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы препятствуют расщеплению N-ацетиласпартата и снижают доступность ацетата в мозге в период его развития. Добавки ацетата с использованием триацетина предназначены для восполнения недостатка ацетата, чтобы обеспечить нормальное развитие мозга. Группа исследователей под руководством Паолы Леоне из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси опробовала процедуру, включающую введение шести катетеров в мозг для доставки раствора, содержащего от 600 до 900 миллиардов модифицированных вирусных частиц. Вирус, представляющий собой модифицированную версию аденоассоциированного вируса, разработан для замены фермента аспартоацилазы. Группа исследователей из Медицинской школы Массачусетского университета работает над созданием оптимизированной генной терапии на основе rAAV, способной преодолевать гематоэнцефалический барьер. Исследователи обнаружили первые соединения, являющиеся ингибиторами N-ацетилтрансферазы.