Hydrogen potassium ATPase

Введение

Класс транспортных белков желудочная H+/K+ АТФаза Желудочная водородно-калийная АТФаза, также известная как H+/K+ АТФаза, является ферментом, который функционирует для подкисления желудка. Он является членом АТФазы типа P, также известной как АТФазы E1 и E2 из-за двух состояний. и является ферментом, в первую очередь ответственным за подкисление содержимого желудка и активацию пищеварительного фермента пепсина (см. желудочную кислоту). H+/K+ АТФаза находится в париетальных клетках, которые являются высокоспециализированными эпителиальными клетками, расположенными во внутренней клеточной оболочке желудка, называемой желудочной слизистой. Паритальные клетки обладают обширной секреторной мембранной системой, и H+/K+ АТФаза является основным белковым компонентом этих мембран. Небольшое количество H+/K+ АТФазы также обнаружено в почечной медуле. кодирует H+/K+ подединицу АТФазы α и представляет собой ~1000 аминокислотный белок, который содержит каталитические участки фермента и образует поры через клеточную мембрану, что позволяет транспортировать ионы. Ионы гидрония связываются с двумя активными участками, присутствующими в подединице α. Субъект α также имеет сайт фосфорилирования (Asp385). Ген ATP4B кодирует β-субъединение H+/K+ ATPase, который представляет собой ~300 аминокислотных белков с цитоплазматическим доменом с 36 аминокислотами N-терминалом, одним трансмембранным доменом и высокогликозилированным внеклеточным доменом. H+/K+ АТФаза β стабилизирует H+/K+ АТФазу α и необходима для функционирования фермента. β-субъект препятствует работе насоса в обратном направлении, а также, по-видимому, содержит сигналы, которые направляют гетеродимер к мембранным местам назначения внутри клетки, хотя некоторые из этих сигналов подчинены сигналам, обнаруженным в H+/K+ аТФазе α-субъединении. Структура H+/K+ АТФазы была определена для человека, собак, свиней, крыс и кроликов и на 98% совпадает с данными для всех видов. Как и Ca2+ и Na+/K+ АТФазы, H+/K+ АТФаза функционирует как α, β протомер. В отличие от других эукариотических АТФаз, H+/K+ АТФаза является электронейтральной, переносящей один протон в просвет желудка на каждый ион калия, извлеченный из желудочного просвета. Гистамин связывается с H2- рецепторами на париетальной клетке, активируя зависимый от cAMP путь, который заставляет фермент перемещаться из цитоплазматических трубчатых мембран в глубоко сложенные каналы стимулированной париетальной клетки.

Class of transport proteins

the gastric H+/K+ ATPase

Gastric hydrogen potassium ATPase, also known as H+/K+ ATPase, is an enzyme which functions to acidify the stomach. It is a member of the P type ATPases, also known as E1 E2 ATPases due to its two states. and is the enzyme primarily responsible for the acidification of the stomach contents and the activation of the digestive enzyme pepsin (see gastric acid). The H+/K+ ATPase is found in parietal cells, which are highly specialized epithelial cells located in the inner cell lining of the stomach called the gastric mucosa. Parietal cells possess an extensive secretory membrane system and the H+/K+ ATPase is the major protein constituent of these membranes. A small amount of H+/K+ ATPase is also found in the renal medulla. encodes the H+/K+ ATPase α subunit, and is a ~1000 amino acid protein that contains the catalytic sites of the enzyme and forms the pore through the cell membrane that allows the transport of ions. Hydronium ions bind to two active sites present in the α subunit. The α subunit also has a phosphorylation site (Asp385). The gene ATP4B encodes the β subunit of the H+/K+ ATPase, which is a ~300 amino acid protein with a 36 amino acid N terminal cytoplasmic domain, a single transmembrane domain, and a highly glycosylated extracellular domain. The H+/K+ ATPase β subunit stabilizes the H+/K+ ATPase α subunit and is required for function of the enzyme. The β subunit prevents the pump from running in reverse, and it also appears to contain signals that direct the heterodimer to membrane destinations within the cell, although some of these signals are subordinate to signals found in H+/K+ ATPase α subunit. The structure of H+/K+ ATPase has been determined for humans, dogs, hogs, rats, and rabbits and is 98% homologous across all species. Like the Ca2+ and the Na+/K+ ATPases, the H+/K+ ATPase functions as an α, β protomer. Unlike other eukaryotic ATPases, the H+/K+ ATPase is electroneutral, transporting one proton into the stomach lumen per potassium ion retrieved from the gastric lumen. The histamine binds to H2 receptors on the parietal cell, activating a cAMP dependent pathway which causes the enzyme to move from the cytoplasmic tubular membranes to deeply folded canaliculi of the stimulated parietal cell.

Отношение к заболеванию и ингибирование

Ингибирование водородно-калийного насоса для снижения кислотности желудка является наиболее распространенным методом лечения заболеваний, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ/ГОРБ) и язвенную болезнь желудка (ПВБ). Снижение кислотности облегчает симптомы заболевания, но не лечит истинную причину ГЭРБ (ненормальное расслабление сфинктера пищевода) или ППП (Helicobacter pylori и НПВП). Для ингибирования H+/K+ АТФаз используются три класса препаратов. Антагонисты H2- рецепторов, такие как циметидин (Тагамет), ингибируют сигнальный путь, который приводит к активации АТФазы. Этот тип ингибитора эффективен при лечении язв, но не предотвращает их образования, и у пациентов развивается толерантность к ним примерно через одну неделю, что приводит к снижению эффективности на 50%. Позже были разработаны ингибиторы протонного насоса (ППИ), начиная с тимопразола в 1975 году. Современные ингибиторы резистентности, такие как омепразол, имеют короткий период полураспада, составляющий приблизительно 90 минут. Антагонисты кислотной помпы (АПА) или калий- конкурентные кислотные блокаторы (ПКАБ) являются третьим типом ингибиторов, которые блокируют секрецию кислоты путем связывания с активным участком К+. обнаружили, что мутация α-субъединения насоса привела к ахлоргидрии, что привело к проблемам с поглощением железа, что привело к дефициту железа и анемии. Использование ИПП не связано с повышенным риском анемии, поэтому считается, что H+/K+ АТФаза способствует поглощению железа, но не обязательно. Текущие теории включают неселективную блокировку натриево-калийных насосов в мозге, вызывая осмотический дисбаланс или отеки в клетках. [Отзывы автора] Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами, влияющими на натриево- калийный насос, например, дигоксином, варфарином и т. д., было хорошо зарегистрировано. Память связана с астроцитами, а альфа-3-субъект аденозин-рецептора, обнаруженный в водородно-натриево-калийных насосах, может быть очагом деменции. Хроническое применение ИПП может привести к понижению регуляции альфа-3 подединицы, увеличивая повреждение астроцитов. Остеопетроз, вызванный геном TCIRG1, имеет сильную связь с предпенсиальной деменцией.

Inhibiting the hydrogen potassium pump to decrease stomach acidity has been the most common method of treating diseases including gastroesophageal reflux disease (GERD/GORD) and peptic ulcer disease (PUD). Reducing acidity alleviates disease symptoms but does not treat the actual cause of GERD (abnormal relaxation of the esophageal sphincter) or PUD (Helicobacter pylori and NSAIDs). Three drug classes have been used to inhibit H+/K+ ATPases. H2 receptor antagonists, like cimetidine (Tagamet), inhibit the signaling pathway that leads to activation of the ATPase. This type of inhibitor is effective in treating ulcers but does not prevent them from forming, and patients develop tolerance to them after about one week, leading to a 50% reduction in efficacy. Proton pump inhibitors (PPIs) were later developed, starting with Timoprazole in 1975. Current PPIs like Omeprazole have a short half life of approximately 90 minutes. Acid pump antagonists (APAs) or potassium competitive acid blockers (PCABs) are a third type of inhibitor that blocks acid secretion by binding to the K+ active site. found that a mutation of the pump's α subunit led to achlorhydria, resulting in problems with iron absorption, leading to iron deficiency and anemia. The use of PPIs has not been correlated with an elevated risk of anemia, so the H+/K+ ATPase is thought to aid iron absorption but is not necessarily required. Current theories include the non selective blockade of sodium potassium pumps in the brain causing osmotic imbalances or swelling in the cells. [auth opinion]
Interaction of PPIs with other drug affecting the sodium potassium pump, e. g., digoxin, warfarin etc., has been well documented. Memory has been associated with astrocytes and the alpha3 subunit of adenosine receptor found in hydrogen/Sodium potassium pumps may be a focal point in dementia. Chronic use of PPIs may cause down regulation of alpha3 subunit increasing damage to astrocytes. Osteopetrosis via TCIRG1 gene has a strong association with pre senile dementia.