Kinetic resolution

Введение

Метод разделения энантиомеров в рацемической смеси по скорости реакции В органической химии кинетическое разрешение является средством дифференцирования двух энантиомеров в рацемической смеси. При кинетическом разрешении два энантиомера реагируют с разной скоростью реакции в химической реакции с хиральным катализатором или реагентом, в результате чего получается энантиообогащенный образец менее реактивного энантиомера. В отличие от хирального разрешения, кинетическое разрешение не зависит от различных физических свойств диастереомерных продуктов, а скорее от различных химических свойств рацемических исходных материалов. Энантиомерный избыток (ee) нереагировавшего исходного материала постоянно увеличивается по мере образования большего количества продукта, достигая 100% незадолго до полного завершения реакции. Кинетическое разрешение зависит от различий в реактивности между энантиомерами или энантиомерными комплексами. Кинетическое разрешение может использоваться для приготовления хиральных молекул в органическом синтезе. Реакции кинетического разрешения с использованием чисто синтетических реагентов и катализаторов гораздо реже встречаются, чем использование ферментативного кинетического разрешения в применении к органическому синтезу, хотя в последние 30 лет был разработан ряд полезных синтетических методов.

История

Первое кинетическое разрешение было достигнуто Луи Пастером. После реакции рацемического раствора аммиачной тартраты с плесени Penicillium glaucum, он повторно изолировал оставшийся тартрат и обнаружил, что он леворотационный. Хиральные микроорганизмы, присутствующие в плесени, выборочно катализируют метаболизм (R,R) тартрата, оставляя избыток (S,S) тартрата. Кинетическое разрешение синтетическими средствами впервые было описано Марквальдом и Маккензи в 1899 году при этерификации рацемической манделической кислоты с оптически активным (−) ментолом. При наличии избытка рацемической кислоты они наблюдали, что образование эфира, полученного из (+) манделовой кислоты, происходит быстрее, чем образование эфира из (-) манделовой кислоты. Было замечено, что в нереагировавшей кислоте имеется небольшой избыток (−) манделовой кислоты, а позже было показано, что эфир при мылообразовании дает (+) манделовую кислоту. Важность этого наблюдения заключалась в том, что, теоретически, если бы использовался половину эквивалента (-) ментола, можно было бы приготовить высокоэнансированный образец (-) манделовой кислоты. Это наблюдение привело к успешному кинетическому разрешению других хиральных кислот, началу использования кинетического разрешения в органической химии.

Практичность

С появлением асимметричного катализа необходимо рассмотреть практическую возможность использования кинетического разрешения для приготовления энантиопурных продуктов. Даже для продукта, который может быть получен через асимметричный каталитический или вспомогательный путь, рацемат может быть значительно дешевле, чем энантиопурный материал, что приводит к повышенной экономической эффективности даже при присущей "потере" 50% материала. В качестве необходимых условий для практического кинетического разрешения предлагаются следующие: первоначальные исследования с использованием эфира в качестве растворителя, низких нагрузок катализатора (2 моль %), ангидрида уксуса в качестве ацилирующего агента и триэтиламина при комнатной температуре дали селективность в диапазоне от 14 до 52, что соответствует ее восстановленного алкогольного продукта до 99,2%. Однако скрининг растворителем показал, что использование терт-амилового спирта повышает как реактивность, так и селективность. При использовании базового субстрата 1 фенилетана, это соответствует 99% ee нереагировавшего спирта при преобразовании 55% при работе при 0 °C. Эта система оказалась умелой в разрешении ряда арилалкилкарбинолов с селективностью до 95 и низкой нагрузкой катализатора 1%, как показано ниже с использованием ( ) энантиомера катализатора. В результате получены высокоэнансированные спирты с очень низким преобразованием, что дает отличные урожаи. Кроме того, высокая селективность приводит к высокоэнтиообогащенным ацилированным продуктам, с 90%-ным пробом ацилированного спирта для тотилметилкарбинола, с s=71. Кроме того, Фу сообщил о первом высокоселективном ацилировании рацемических диолов (а также о десимметризации мезодиолов). При низкой нагрузке катализатора 1%, энантиообогащенный диол был восстановлен с 98% и 43% выхода, а диацетат с 39% и 99% выхода. Остаток материала был восстановлен в виде смеси моноацетата. Также было показано, что планарный хиральный катализатор DMAP эффективен при кинетическом растворении пропаргиловых спиртов. Однако в этом случае селективность была наиболее высокой без присутствия базы. При работе с 1 молевым процентом катализатора при 0 °C можно достичь селективности до 20. Ограничения этого метода включают требование ненасыщенной функциональности, такой как карбонил или алкены, в отдаленной алкинильной позиции. Алкоголи, растворенные с использованием (+) энантиомера катализатора DMAP, показаны ниже. Фу также показал способность своего хирального катализатора DMAP растворять аллильные спирты. Эффективная селективность зависит от наличия геминального или цис-заместителя в группе, содержащей спирт, за исключением трансфенилового спирта, который продемонстрировал наибольшую селективность. Используя 12,5 моль% (+) энантиомера катализатора DMAP, спирты, показанные ниже, были растворены в присутствии триэтиламина. Хотя аналоговый катализатор DMAP Фу работал исключительно хорошо для кинетического растворения рацемических спиртов, он не был успешен в использовании для кинетического растворения аминов. Был разработан аналогичный катализатор PPY*, который при использовании с новым ацилирующим агентом позволил успешно ацилировать амины с кинетическим разрешением. При 10 молевых процентах (%) PPY* в хлороформе при температуре 50 °C наблюдалась хорошая или очень хорошая селективность в ацилировании аминов, показанная ниже. Аналогичный протокол был разработан для кинетического разрешения индолинов.

With the advent of asymmetric catalysis, it is necessary to consider the practicality of utilizing kinetic resolution for the preparation of enantiopure products. Even for a product which can be attained through an asymmetric catalytic or auxiliary based route, the racemate may be significantly less expensive than the enantiopure material, resulting in heightened cost effectiveness even with the inherent "loss" of 50% of the material. The following have been proposed as necessary conditions for a practical kinetic resolution: Initial studies utilizing ether as a solvent, low catalyst loadings (2 mol %), acetic anhydride as the acylating agent, and triethylamine at room temperature gave selectivities ranging from 14 52, corresponding to ee's of the recovered alcohol product as high as 99.2%. However, solvent screening proved that the use of tert amyl alcohol increased both the reactivity and selectivity. With the benchmark substrate 1 phenylethanol, this corresponded to 99% ee of the unreacted alcohol at 55% conversion when run at 0 °C. This system proved to be adept at resolution of a number of arylalkylcarbinols, with selectivities as high as 95 and low catalyst loadings of 1%, as shown below utilizing the ( ) enantiomer of the catalyst. This resulted in highly enantioenriched alcohols at very low conversions, giving excellent yields as well. In addition, the high selectivities result in highly enantioenriched acylated products, with a 90% ee sample of acylated alcohol for o tolylmethylcarbinol, with s=71. In addition, Fu reported the first highly selective acylation of racemic diols (as well as desymmetrization of meso diols). With low catalyst loading of 1%, enantioenriched diol was recovered in 98% ee and 43% yield, with the diacetate in 39% yield and 99% ee. The remainder of the material was recovered as a mixture of monoacetate. The planar chiral DMAP catalyst was also shown to be effective at kinetically resolving propargylic alcohols. In this case, though, selectivities were found to be highest without any base present. When run with 1 mol% of the catalyst at 0 °C, selectivities as high as 20 could be attained. The limitations of this method include the requirement of an unsaturated functionality, such as carbonyl or alkenes, at the remote alkynyl position. Alcohols resolved using the (+) enantiomer of the DMAP catalyst are shown below. Fu also showed his chiral DMAP catalyst's ability to resolve allylic alcohols. Effective selectivity was dependent upon the presence of either a geminal or cis substituent to the alcohol bearing group, with a notable exception of a trans phenyl alcohol which exhibited the highest selectivity. Using 1 2.5 mol% of the (+) enantiomer of the DMAP catalyst, the alcohols shown below were resolved in the presence of triethylamine. While Fu's DMAP analogue catalyst worked exceptionally well to kinetically resolve racemic alcohols, it was not successful in use for the kinetic resolution of amines. A similar catalyst, PPY*, was developed that, in use with a novel acylating agent, allowed for the successful kinetic resolution acylation of amines. With 10 mol% ( ) PPY* in chloroform at –50 °C, good to very good selectivities were observed in the acylation of amines, shown below. A similar protocol was developed for the kinetic resolution of indolines.

Эпоксидации и дигидроксиляции

Эпоксидация Шарплесса, разработанная К. Барри Шарплессом в 1980 году, использовалась для кинетического разрешения рацемической смеси аллиловых спиртов. Хотя этот метод чрезвычайно эффективен при растворении ряда аллильных спиртов, он имеет ряд недостатков. Время реакции может составлять до 6 дней, а катализатор не подлежит переработке. Однако кинетическое разрешение асимметричной эпоксидации Sharpless остается одним из самых эффективных синтетических кинетических разрешений на сегодняшний день. Для катализатора можно использовать несколько различных тартратов; представительная схема, использующая диизопропил тартрат, показана ниже. Этот метод широко используется для ряда вторичных аллильных спиртов. Безострое асимметричное дигидроксилирование также используется в качестве метода кинетического разрешения. Однако этот метод не широко используется, поскольку одно и то же разрешение может быть достигнуто другими способами, которые являются более экономичными. Кроме того, было показано, что эпоксидация Shi влияет на кинетическое разрешение ограниченного выбора олефинов. Этот метод также не широко используется, но представляет механистический интерес.

Эпоксидные отверстия

Хотя энантиоселективные эпоксидации были успешно достигнуты с использованием эпоксидации Шарплесса, эпоксидации Ши и эпоксидации Якобсена, ни один из этих методов не позволяет эффективно асимметрично синтезировать терминальные эпоксиды, которые являются ключевыми хиральными строительными блоками. В связи с низкой стоимостью большинства рацемических терминальных эпоксидов и их невозможностью подвергнуться классическому разрешению, эффективное кинетическое разрешение терминальных эпоксидов послужит очень важной синтетической методологией. В 1996 году Якобсен и его коллеги разработали методологию кинетического разрешения эпоксидов с помощью нуклеофильного кольца, открывающегося при атаке азидным анионом. Показано катализатор (R,R). Катализатор может эффективно, при нагрузках до 0,5 моль%, энантиоселективно открывать эпоксид в конечном положении, получая энантиообогащенный исходный материал эпоксида и 1,2 азидоалкоголи. Урожайность почти количественна, и эффективность была превосходной (≥95% почти во всех случаях). 1,2 азидоалкоголи могут быть гидрогенизированы, чтобы получить 1,2 аминоалкоголи, как показано ниже. В 1997 году группа Якобсена опубликовала методологию, которая улучшила их предыдущую работу, позволяя использовать воду в качестве нуклеофила в эпоксидном отверстии. При использовании почти идентичного катализатора, было обнаружено более 98% ЭЭ как для эпоксида, как и для 1,2-диольного продукта. В примере ниже гидролитическое кинетическое разрешение (HKR) было проведено на 58-граммовой шкале, в результате чего 26 г (44%) энантиорированного эпоксида в > 99% ээ и 38 г (50%) диола в 98% ээ. Было изучено множество других субстратов, при этом урожайность восстановленного эпоксида составляла от 36 до 48% для > 99% э. Гидролитическое кинетическое разрешение Якобсена может использоваться в тандеме с эпоксидацией Якобсена для получения энантиочистых эпоксидов из определенных олефинов, как показано ниже. Первое эпоксидирование дает слегка обогащенный эпоксидом энантио, а последующее кинетическое разрешение дает по существу один энантиомер. Преимущество этого подхода заключается в способности уменьшить количество гидролитического расщепления, необходимого для достижения высокой энантиотриботности, что позволяет получить общую доходность до примерно 90%, основанную на олефине. В конечном счете, кинетические разрешения открытия эпоксида Джейкобсена обеспечивают высокую энантиомерную чистоту в эпоксиде и продукте, в условиях без растворителя или с низким содержанием растворителя, и были применимы в больших масштабах. Методология Джейкобсена для HKR особенно привлекательна, поскольку она может быть выполнена в многотонном масштабе и использует воду в качестве нуклеофила, что приводит к чрезвычайно экономичным промышленным процессам. Несмотря на впечатляющие достижения, HKR обычно применяется для разрешения простых терминальных эпоксидов с одним стереоцентром. Совсем недавно, прокурор Деваланкар и другие. В исследовании, проведенном в лаборатории, было описано изящное протокол, включающий два стереоцентрированных Co-катализованных HKR рацемических терминальных эпоксидов, несущих смежные CC связывающие заместители.

While enantioselective epoxidations have been successfully achieved utilizing Sharpless epoxidation, Shi epoxidation, and Jacobsen epoxidation, none of these methods allows for the efficient asymmetric synthesis of terminal epoxides, which are key chiral building blocks. Due to the inexpensiveness of most racemic terminal epoxides and their inability to generally be subjected to classical resolution, an effective kinetic resolution of terminal epoxides would serve as a highly important synthetic methodology. In 1996, Jacobsen and coworkers developed a methodology for the kinetic resolution of epoxides via nucleophilic ring opening with attack by an azide anion. The (R,R) catalyst is shown. The catalyst could effectively, with loadings as low as 0.5 mol%, open the epoxide at the terminal position enantioselectively, yielding enantioenriched epoxide starting material and 1,2 azido alcohols. Yields are nearly quantitative and ee's were excellent (≥95% in nearly all cases). The 1,2 azido alcohols can be hydrogenated to give 1,2 amino alcohols, as shown below. In 1997, Jacobsen's group published a methodology which improved upon their earlier work, allowing for the use of water as the nucleophile in the epoxide opening. Utilizing a nearly identical catalyst, ee's in excess of 98% for both the recovered starting material epoxide and 1,2 diol product were observed. In the example below, hydrolytic kinetic resolution (HKR) was carried out on a 58 gram scale, resulting in 26 g (44%) of the enantioriched epoxide in >99% ee and 38 g (50%) of the diol in 98% ee. A multitude of other substrates were examined, with yields of the recovered epoxide ranging from 36 48% for >99% ee. Jacobsen hydrolytic kinetic resolution can be used in tandem with Jacobsen epoxidation to yield enantiopure epoxides from certain olefins, as shown below. The first epoxidation yields a slightly enantioenriched epoxide, and subsequent kinetic resolution yields essentially a single enantiomer. The advantage of this approach is the ability to reduce the amount of hydrolytic cleavage necessary to achieve high enantioselectivity, allowing for overall yields up to approximately 90%, based on the olefin. Ultimately, the Jacobsen epoxide opening kinetic resolutions produce high enantiomeric purity in the epoxide and product, in solvent free or low solvent conditions, and have been applicable on a large scale. The Jacobsen methodology for HKR in particular is extremely attractive since it can be carried out on a multiton scale and utilizes water as the nucleophile, resulting in extremely cost effective industrial processes. Despite impressive achievements, HKR has generally been applied to the resolution of simple terminal epoxides with one stereocentre. Quite recently, D. A. Devalankar et al. reported an elegant protocol involving a two stereocentered Co catalyzed HKR of racemic terminal epoxides bearing adjacent C–C binding substituents.

Окисления

Рёдзи Нойори и его коллеги разработали методологию кинетического разрешения бензиловых и аллиловых вторичных спиртов посредством переносного гидрогенирования. Комплекс рутения каталитизирует окисление более реактивного энантиомера из ацетона, получая нереагировавший энантиочистый спирт, окисленный кетон и изопропанол. В примере, показанном ниже, воздействие 1 фенилетанола на (S,S) энантиомер катализатора в присутствии ацетона приводит к получению 51% выхода 94% ee (R) 1 фенилетанола, а также 49% ацетофенона и изопропанола в качестве побочного продукта. Эта методология по существу является обратной асимметричной переносной гидрогенизации кетонов Нойори, которая дает обогащенные энантио-алкоголи путем редукции. Это ограничивает привлекательность метода кинетического разрешения, поскольку существует аналогичный метод получения тех же продуктов без потери половины материала. Таким образом, кинетическое разрешение будет выполнено только в случае, когда рацемический спирт будет стоить по крайней мере половину цены кетона или значительно легче получить доступ к нему. Кроме того, Уэмура и Хидай разработали рутений катализатор для окисления бензиловых спиртов кинетическим разрешением, получая высоко обогащенные энантио-алкоголи в хороших доходах. Комплекс может, как и катализатор Нойори, влиять на гидрогенизацию трансфера между кетоном и изопропанолом, чтобы получить обогащенный энантиоалкоголь, а также влиять на кинетическое разрешение рацемического спирта, давая энантиочистый алкоголь (> 99% ээ) и окисленный кетон, ацетон в качестве побочного продукта. Он очень эффективен в редукции кетонов энантиселективно, давая большинство бензиловых спиртов в >99% э.э. и может растворять ряд рацемических бензиловых спиртов, давая высокую добычу (до 49%) единичных энантиомеров, как показано ниже. Этот метод имеет те же недостатки, что и кинетическое разрешение Нойори, а именно, что к спиртам также можно получить доступ через редукцию кетонов энантиселективно. Кроме того, сообщалось только об одном энантиомере катализатора.

Ryōji Noyori and colleagues have developed a methodology for the kinetic resolution of benzylic and allylic secondary alcohols via transfer hydrogenation. The ruthenium complex catalyzes oxidation of the more reactive enantiomer from acetone, yielding an unreacted enantiopure alcohol, an oxidized ketone, and isopropanol. In the example illustrated below, exposure of 1 phenylethanol to the (S,S) enantiomer of the catalyst in the presence of acetone results in a 51% yield of 94% ee (R) 1 phenylethanol, along with 49% acetophenone and isopropanol as a byproduct. This methodology is essentially the reverse of Noyori's asymmetric transfer hydrogenation of ketones, which yield enantioenriched alcohols via reduction. This limits the attractiveness of the kinetic resolution method, since there is a similar method to achieve the same products without the loss of half the material. Thus, the kinetic resolution would only be carried out in an instance for which the racemic alcohol was at least one half the price of the ketone or significantly easier to access. In addition, Uemura and Hidai have developed a ruthenium catalyst for the kinetic resolution oxidation of benzylic alcohols, yielding highly enantioenriched alcohols in good yields. The complex can, like Noyori's catalyst, affect transfer hydrogenation between a ketone and isopropanol to give an enantioenriched alcohol as well as affect kinetic resolution of a racemic alcohol, giving enantiopure alcohol (>99% ee) and oxidized ketone, with acetone as the byproduct. It is highly effective at reducing ketones enantioselectively, giving most benzylic alcohols in >99% ee and can resolve a number of racemic benzylic alcohols to give high yields (up to 49%) of single enantiomers, as shown below. This method has the same disadvantages as the Noyori kinetic resolution, namely that the alcohols can also be accessed via reduction of the ketones enantioselectively. Additionally, only one enantiomer of the catalyst has been reported.

Гидрогенизация

Нойори также продемонстрировал кинетическое разрешение аллиловых спиртов путем асимметричного гидрогенирования олефина. Используя комплекс Ru[BINAP], селективная гидрогенизация может дать высокие эе ненасыщенного спирта в дополнение к гидрогенизированному спирту, как показано ниже. Таким образом, вторая гидрогенизация оставшегося обогащенного энантиоэлинового спирта даст энантиомерно чистые образцы обоих энантиомеров насыщенного спирта. Нойори растворил ряд аллильных спиртов с хорошей до отличной урожайностью и хорошей до отличной ээ (до >99%).

Метатез с закрытием кольца

Ховейда и Шрок разработали катализатор для метатеза, закрывающего кольца, кинетического разрешения диенилоаллиловых спиртов. Молибденоалкилиден катализатор выборочно каталитизирует один энантиомер для выполнения метатеза с закрытием кольца, в результате чего получается энантиочистый спирт и закрытое кольцо энантиочистый, как показано ниже. Катализатор наиболее эффективен при разделении 1,6 диенов. Однако небольшие структурные изменения в субстрате, такие как увеличение интералкенового расстояния до 1,7, иногда могут потребовать использования другого катализатора, снижая эффективность этого метода.

Ациляции

Как и в случае синтетических кинетических резолюций, кинетические резолюции ферментативной ациляции получили наиболее широкое применение в синтетическом контексте. Особенно важно использование ферментативного кинетического разрешения для эффективного и дешевого приготовления аминокислот. В коммерческом масштабе методология Дегуссы, использующая ацилазы, способна разрешать многочисленные природные и неестественные аминокислоты. Рацемические смеси можно получать путем синтеза Штрекера, а использование либо свиной почечной ацилазы (для субстратов прямой цепи), либо фермента из плесень Aspergillus oryzae (для субстратов с разветвленной боковой цепью) может эффективно давать обогащенные энантиоминокислоты в высоких (85-90%) доходах. Нереактивный исходный материал может быть рацемизирован in situ, что делает его динамическим кинетическим разрешением. Кроме того, липазы широко используются для кинетического разрешения как в академических, так и в промышленных условиях. Липазы использовались для растворения первичных спиртов, вторичных спиртов, ограниченного количества третичных спиртов, карбоновых кислот, диолов и даже хиральных алленов. Липаза из Pseudomonas cepacia (PSL) является наиболее широко используемой в разрешении первичных спиртов и используется с винилацетатом в качестве ацилирующего агента для кинетического разрешения первичных спиртов, показанных ниже. Для разрешения вторичных спиртов эффективно используется липаза псевдомонаса цепеции (PSL C) для получения отличных э э э (R) энантиомера спирта. Применение изопропенил ацетата в качестве ацилирующего агента приводит к образованию ацетона в качестве побочного продукта, который эффективно удаляется из реакции с помощью молекулярных ситов.

Окисления и редуцирования

Бэйкерская дрожжи (BY) используется для кинетического разрешения α-стереогенных карбонильных соединений. Фермент избирательно уменьшает один энантиомер, получая высокоэнантиообогащенный алкоголь и кетон, как показано ниже. Квасные дрожжи также используются для кинетического разрешения вторичных бензиловых спиртов путем окисления. Хотя были получены сообщения об отличных качествах спирта, для него обычно требуется преобразование на уровне > 60%, что приводит к снижению урожайности. Бэйкерская дрожжи также используется в кинетическом разрешении путем уменьшения β-кетоэстеров. Однако, учитывая успех разрешения Нойори тех же субстратов, подробно описанный позже в этой статье, это не было использовано.

Динамическая кинетическая разрешающая способность

Динамическое кинетическое разрешение (ДКР) возникает, когда исходный материал рацемата способен легко эпимеризироваться, в результате чего во всех точках реакции получается по существу рацемическая смесь исходного материала. Затем энантиомер с более низким барьером для активации может сформироваться, теоретически, до 100% урожайности. Это в отличие от стандартного кинетического разрешения, которое обязательно имеет максимальный выход 50%. По этой причине динамическое кинетическое разрешение имеет чрезвычайно практическое применение в органическом синтезе. Наблюдаемые динамики основаны на принципе Куртина Хаммета. Барьер для реакции любого энантиомера обязательно выше, чем барьер для эпимеризации, в результате чего образуется кинетический колодец, содержащий рацемат. Это эквивалентно написанию для kR>kS. Было опубликовано несколько отличных обзоров, последний из которых был опубликован в 2008 году, в которых подробно описываются теория и практическое применение DKR.

Асимметричная гидрогенизация Noyori

Асимметричное гидрогенирование кетонов в процессе Нойори является отличным примером динамического кинетического разрешения. Энантиомерные β-кетоэстеры могут подвергаться эпимеризации, и выбор хирального катализатора, как правило, формы Ru[(R) BINAP]X2, где X является галогеном, приводит к тому, что один из энантиомеров реагирует предпочтительно быстрее. Относительная свободная энергия для репрезентативной реакции показана ниже. Как видно, промежуточный эпимеризационный продукт имеет меньшую свободную энергию, чем переходные состояния для гидрогенизации, что приводит к быстрой рацемизации и высокой урожайности одного энантиомера продукта. Энантиомеры конвертируются друг с другом через общий энол, который является энергетическим минимумом, расположенным между энантиомерами. Показана реакция дает 93% е образца антипродукта, показанного выше. Выбор растворителя, по-видимому, оказывает большое влияние на диастереоселективность, поскольку дихлорметан и метанол оба показывают эффективность для определенных субстратов. Нойори и другие разработали новые катализаторы, которые улучшили как ээ, так и диастереомерное соотношение (dr). Генет и его коллеги разработали SYNPHOS, аналог BINAP, который образует комплексы рутения, которые выполняют высокоселективные асимметричные гидрогенизации. Было показано, что энантиопурный Ru[SYNPHOS]Br2 селективно гидрогенирует рацемические α- амино β-кетоэстеры в энантиопурные аминоалкоголи, как показано ниже с использованием (R) SYNPHOS. 1,2 син аминоалкоголи были получены из аминосоединений, защищенных бензоилом, в то время как антипродукты были получены из гидрохлоридных солей амина.

Модификация фуцилирования

Недавно Грегори Фу и его коллеги сообщили о модификации их более ранней работы по кинетическому разрешению для получения эффективного динамического кинетического разрешения. Используя катализатор рацемизации рутения, показанный справа, и его планарный хиральный катализатор DMAP, Фу продемонстрировал динамическое кинетическое разрешение вторичных спиртов, дающих до 99% и 93% ee, как показано ниже. Продолжается работа по дальнейшему развитию применения широко используемого катализатора DMAP для динамического кинетического разрешения.

Разрешения энзиматической динамической кинетики

Было сообщено о ряде энзиматических динамических кинетических разрешений. Прекрасный пример использования PSL эффективно растворяет рацемические ацилоины в присутствии триэтиламина и винилацетата в качестве ацилирующего агента. Как показано ниже, продукт был выделен в 75% и 97% эк. Без присутствия основания, регулярное кинетическое разрешение, в результате чего 45% выхода > 99% ацилированного продукта и 53% исходного материала в 92% э. Еще один отличный, хотя и не высокопроизводительный пример - кинетическое разрешение (±) 8 амино 5,6,7,8 тетрагидрохинолина. При воздействии Candida antarctica липазы B (CALB) в толуоле и этиловом ацетате в течение 324 часов происходит нормальное кинетическое разрешение, в результате чего получается 45% выхода 97% e из исходного материала и 45% выхода > 97% e ацилированного аминового продукта. Однако, если реакцию перемешивать в течение 40-48 часов, рацемический исходный материал и > 60% из > 95% ацилированного продукта восстанавливаются. Здесь нереагировавший исходный материал рацемизируется in situ через двумерный энамин, в результате чего получается более 50% выхода энантиопурового ацилированного аминового продукта.

Химоферментативные динамические кинетические разрешения

Было сообщено о ряде процедур, которые используют химический реагент / катализатор для выполнения рацемизации исходного материала и фермента для селективного реагирования с одним энантиомером, называемым химиоэнзимными динамическими кинетическими разрешениями. PSL C использовали вместе с рутений-катализатором (для рацемизации) для получения энантиопуров (> 95% э) δ гидроксилактонов. Совсем недавно Bäckvall разрешил вторичные спирты с доходом до 99% и ee's до >99% с использованием CALB и комплекса рацемизации рутения. Второй тип химиоэнзимного динамического кинетического разрешения включает в себя комплекс π-аллилов из аллилового ацетата с палладием. Здесь происходит рацемизация с потерей ацетата, образуя катионовый комплекс с переходным металлом, как показано ниже. Было показано, что палладий способствует этой реакции, в то время как рутений оказывает влияние на аналогичную реакцию, также показанную ниже.

Параллельное кинетическое разрешение

При параллельном кинетическом разрешении (ПКР) рацемическая смесь реагирует, образуя два неэнантиомерных продукта, часто через совершенно разные пути реакции. При ПКР не существует компромисса между преобразованием и ээ, поскольку образовавшиеся продукты не являются энантиомерами. Одна из стратегий для ПКР заключается в удалении менее реактивного энантиомера (в направлении желаемого хирального катализатора) из реакционной смеси, подвергая его второму набору условий реакции, которые предпочтительно реагируют с ним, в идеале с примерно равной скоростью реакции. Таким образом, оба энантиомера потребляются по разным путям с одинаковой скоростью. Эксперименты ПКР могут быть стереодивергентными, регионально дивергентными или структурно дивергентными. Одним из наиболее эффективных ПКР, о которых сообщалось на сегодняшний день, был достигнут Йошито Киши в 1998 году; CBS-редукция рацемического стероидного кетона привела к стереоселективному сокращению, производящим два диастереомера > 99% ee, как показано ниже. ПКР также были достигнуты с использованием ферментных катализаторов. Используя гриб Mortierella isabellina NRRL 1757, редукция рацемических β-кетонитрилов дает два диастереомера, которые могут быть отделены и реоксидированы для получения высокоэнантиочистых β-кетонитрилов. Однако, в настоящее время не обнаружено высоко синтетически полезных параллельных кинетических разрешений. Было обнаружено несколько процедур, которые дают приемлемые значения и показатели, но очень мало примеров, которые дают высокоселективное параллельное кинетическое разрешение, а не просто несколько селективные реакции. Например, параллельное кинетическое разрешение Фу из 4 алкиналов дает очень обогащенный циклобутаноном циклобутаноном в низкой добыче и слегка обогащенный циклопентеноном, как показано ниже. Теоретически, параллельное кинетическое разрешение может дать наиболее высокие ээ продуктов, поскольку только один энантиомер дает каждый желаемый продукт. Например, для двух взаимодополняющих реакций, при которых s=49, 100% преобразования дает продукты с 50% выхода и 96% ee. Эти же значения потребуют s=200 для простого кинетического разрешения. Таким образом, перспективы PKR продолжают привлекать внимание. Сокращение КИШИ CBS остается одним из немногих примеров, чтобы выполнить это обещание.

In parallel kinetic resolution (PKR), a racemic mixture reacts to form two non enantiomeric products, often through completely different reaction pathways. With PKR, there is no tradeoff between conversion and ee, as the formed products are not enantiomers. One strategy for PKR is to remove the less reactive enantiomer (towards the desired chiral catalyst) from the reaction mixture by subjecting it to a second set of reaction conditions that preferentially react with it, ideally with an approximately equal reaction rate. Thus, both enantiomers are consumed in different pathways at equal rates. PKR experiments can be stereodivergent, regiodivergent, or structurally divergent. One of the most highly efficient PKR's reported to date was accomplished by Yoshito Kishi in 1998; CBS reduction of a racemic steroidal ketone resulted in stereoselective reduction, producing two diastereomers of >99% ee, as shown below. PKR have also been accomplished with the use of enzyme catalysts. Using the fungus Mortierella isabellina NRRL 1757, reduction of racemic β ketonitriles affords two diastereomers, which can be separated and re oxidized to give highly enantiopure β ketonitriles. Highly synthetically useful parallel kinetic resolutions have truly yet to be discovered, however. A number of procedures have been discovered that give acceptable ee's and yields, but there are very few examples which give highly selective parallel kinetic resolution and not simply somewhat selective reactions. For example, Fu's parallel kinetic resolution of 4 alkynals yields very enantioenriched cyclobutanone in low yield and slightly enantioenriched cyclopentenone, as shown below. In theory, parallel kinetic resolution can give the highest ee's of products, since only one enantiomer gives each desired product. For example, for two complementary reactions both with s=49, 100% conversion would give products in 50% yield and 96% ee. These same values would require s=200 for a simple kinetic resolution. As such, the promise of PKR continues to attract much attention. The Kishi CBS reduction remains one of the few examples to fulfill this promise.