Glucose uptake

Введение

Способ поглощения глюкозы различается в различных тканях в зависимости от двух факторов: метаболических потребностей ткани и наличия глюкозы. Два способа, которыми может происходить поглощение глюкозы, - это облегченная диффузия (пассивный процесс) и вторичный активный транспорт (активный процесс, который на ионном градиенте, который устанавливается путем гидролиза АТФ, известный как первичный активный транспорт). Активный транспорт - это движение ионов или молекул, идущих против градиента концентрации. ОКТ

Упрощенная диффузия

Существует более 10 различных типов транспортеров глюкозы; однако наиболее значимыми для исследования являются GLUT1 4. GLUT1 и GLUT3 расположены в плазменной мембране клеток по всему телу, так как они отвечают за поддержание базовой скорости поглощения глюкозы. Базальный уровень глюкозы в крови составляет приблизительно 5 мМ (5 миллимоляров). Значение Km (индикатор аффинности белка-транспортера к молекулам глюкозы; низкое значение Km предполагает высокую аффинность) белков GLUT1 и GLUT3 составляет 1mM; поэтому GLUT1 и GLUT3 имеют высокую аффинность к глюкозе и поглощение из кровотока является постоянным. GLUT2, напротив, имеет высокое значение Km (15 20mM) и, следовательно, низкое сродство к глюкозе. Они расположены в плазменных мембранах гепатоцитов и бета-клеток поджелудочной железы (у мышей, но GLUT1 в бета-клетках человека; см. Справочник 1). Высокий Км GLUT2 позволяет определять уровень глюкозы; скорость попадания глюкозы пропорциональна уровню глюкозы в крови. Транспортеры GLUT4 чувствительны к инсулину и обнаруживаются в мышцах и жировой ткани. Поскольку мышцы являются основным местом хранения глюкозы, а жировая ткань - триглицеридов (в которые глюкоза может быть преобразована для хранения), GLUT4 играет важную роль в постпрандиальном поглощении избыточного глюкозы из кровотока. Более того, несколько недавних работ показывают, что GLUT 4 присутствует и в мозге. Препарат метформин фосфорилирует GLUT4, тем самым повышая его чувствительность к инсулину. Во время голодания некоторые транспортеры GLUT4 будут экспрессироваться на поверхности клетки. Однако большинство из них будут находиться в цитоплазматических везикулах внутри клетки. После еды и при связывании инсулина (выделяемого из островков Лангергана) с рецепторами на поверхности клетки начинается сигнальный каскад, активируя активность фосфатидилоинозитолкиназы, которая достигает кульминации в движении цитоплазматических везикулов к мембране поверхности клетки. По достижении плазменной клеточной оболочки, пузырьки сливаются с мембраной, увеличивая количество транспортеров GLUT4, экспрессируемых на поверхности клетки, и, следовательно, увеличивая поглощение глюкозы.

There are over 10 different types of glucose transporters; however, the most significant for study are GLUT1 4. GLUT1 and GLUT3 are located in the plasma membrane of cells throughout the body, as they are responsible for maintaining a basal rate of glucose uptake. Basal blood glucose level is approximately 5mM (5 millimolar). The Km value (an indicator of the affinity of the transporter protein for glucose molecules; a low Km value suggests a high affinity) of the GLUT1 and GLUT3 proteins is 1mM; therefore GLUT1 and GLUT3 have a high affinity for glucose and uptake from the bloodstream is constant. GLUT2 in contrast has a high Km value (15 20mM) and therefore a low affinity for glucose. They are located in the plasma membranes of hepatocytes and pancreatic beta cells (in mice, but GLUT1 in human beta cells; see Reference 1). The high Km of GLUT2 allows for glucose sensing; rate of glucose entry is proportional to blood glucose levels. GLUT4 transporters are insulin sensitive, and are found in muscle and adipose tissue. As muscle is a principal storage site for glucose and adipose tissue for triglyceride (into which glucose can be converted for storage), GLUT4 is important in post prandial uptake of excess glucose from the bloodstream. Moreover, several recent papers show that GLUT 4 is present in the brain also. The drug metformin phosphorylates GLUT4, thereby increasing its sensitivity to insulin. During fasting, some GLUT4 transporters will be expressed at the surface of the cell. However, most will be found in cytoplasmic vesicles within the cell. After a meal and at the binding of insulin (released from the islets of Langerhans) to receptors on the cell surface, a signalling cascade begins by activating phosphatidylinositolkinase activity which culminates in the movement of the cytoplasmic vesicles toward the cell surface membrane. Upon reaching the plasmalemma, the vesicles fuse with the membrane, increasing the number of GLUT4 transporters expressed at the cell surface, and hence increasing glucose uptake.

Вторичный активный транспорт

Диффузия может происходить между кровотоком и клетками, поскольку градиент концентрации между внеклеточной и внутриклеточной средой таков, что гидролиз АТФ не требуется. Однако в почках глюкоза реабсорбируется из фильтрата в просветлении трубки, где она находится в относительно низкой концентрации, проходит через простые кубические эпителии, выстилающие трубку почки, и в кровоток, где глюкоза находится в сравнительно высокой концентрации. Поэтому градиент концентрации глюкозы противодействует ее реабсорбции, и для ее транспортировки требуется энергия. Вторичный активный транспорт глюкозы в почках связан с Na+; поэтому необходимо установить градиент Na+. Это достигается за счет действия насоса Na+/K+, энергия которого обеспечивается гидролизом АТФ. Три иона Na+ выделяются из клетки в обмен на два иона K+, поступающие через внутримембранный фермент Na+/K+ АТФаза; это оставляет относительный дефицит Na+ в внутриклеточном отсеке. Ионы Na+ диффундируют вниз по градиенту концентрации в колоннарные эпителии, сопровождая транспортировку глюкозы. Попадая в эпителиальные клетки, глюкоза вновь попадает в кровоток через диффузию через транспортеры GLUT2. Следовательно, реабсорбция глюкозы зависит от существующего градиента натрия, который генерируется при активном функционировании NaKATPase. Поскольку сотранспорт глюкозы с натрием из просвета не требует непосредственного гидролиза АТФ, а зависит от действия АТФазы, это называется вторичным активным транспортом. Внутри почечной трубки обнаруживается два типа вторичных активных транспортеров; вблизи гломерула, где уровень глюкозы высок, SGLT2 имеет низкое сродство, но высокую способность к транспортировке глюкозы. Вблизи петли Генле и в дистальном изогнутом трубке нефрона, где большое количество глюкозы было реабсорбировано в кровоток, обнаружены транспортеры SGLT1. Они обладают высоким аффинитетом к глюкозе и низкой емкостью. Эти два вторичных активных транспортера, работающие вместе, обеспечивают, чтобы только незначительное количество глюкозы было потеряно путем выведения с мочой.

Facilitated diffusion can occur between the bloodstream and cells as the concentration gradient between the extracellular and intracellular environments is such that no ATP hydrolysis is required. However, in the kidney, glucose is reabsorbed from the filtrate in the tubule lumen, where it is at a relatively low concentration, passes through the simple cuboidal epithelia lining the kidney tubule, and into the bloodstream where glucose is at a comparatively high concentration. Therefore, the concentration gradient of glucose opposes its reabsorption, and energy is required for its transport. The secondary active transport of glucose in the kidney is Na+ linked; therefore an Na+ gradient must be established. This is achieved through the action of the Na+/K+ pump, the energy for which is provided through the hydrolysis of ATP. Three Na+ ions are extruded from the cell in exchange for two K+ ions entering through the intramembrane enzyme Na+/K+ ATPase; this leaves a relative deficiency of Na+ in the intracellular compartment. Na+ ions diffuse down their concentration gradient into the columnar epithelia, co transporting glucose. Once inside the epithelial cells, glucose reenters the bloodstream through facilitated diffusion through GLUT2 transporters. Hence reabsorption of glucose is dependent upon the existing sodium gradient which is generated through the active functioning of the NaKATPase. As the cotransport of glucose with sodium from the lumen does not directly require ATP hydrolysis but depends upon the action of the ATPase, this is described as secondary active transport. There are two types of secondary active transporter found within the kidney tubule; close to the glomerulus, where glucose levels are high, SGLT2 has a low affinity yet high capacity for glucose transport. Close to the loop of Henle and in the distal convoluted tubule of the nephron where much glucose has been reabsorbed into the bloodstream, SGLT1 transporters are found. These have a high affinity for glucose and a low capacity. Functioning in conjunction, these two secondary active transporters ensure that only negligible amounts of glucose are wasted through excretion in the urine.