Инсулинорезистентность: причины, факторы риска и современные представления.

Введение

Инсулинорезистентность (ИР) – это патологическое состояние, при котором клетки либо не реагируют должным образом на гормон инсулин, либо снижают количество инсулиновых рецепторов в ответ на гиперинсулинемию. Инсулин – это гормон, облегчающий транспорт глюкозы из крови в клетки, тем самым снижая уровень глюкозы в крови (сахара в крови). Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на потребление углеводов с пищей. При инсулинорезистентности одинаковое количество инсулина оказывает меньший эффект на транспорт глюкозы и уровень сахара в крови. Существует множество причин инсулинорезистентности, и лежащий в ее основе механизм до сих пор не полностью понятен. Факторами риска развития инсулинорезистентности являются ожирение, малоподвижный образ жизни, семейный анамнез диабета, различные заболевания и некоторые лекарственные препараты. Инсулинорезистентность рассматривается как компонент метаболического синдрома. Существуют различные методы оценки инсулинорезистентности, такие как определение уровня инсулина натощак или проведение тестов на толерантность к глюкозе, однако они нечасто используются в клинической практике. Инсулинорезистентность можно улучшить или обратить вспять с помощью изменения образа жизни, включая снижение веса, физические упражнения и корректировку диеты.

Лекарства

Некоторые лекарственные препараты связаны с инсулинорезистентностью, включая кортикостероиды, ингибиторы протеазы (вид препаратов для лечения ВИЧ) и атипичные антипсихотики.

Во время сна воздействие света

Было показано, что воздействие света во время сна вызывает инсулинорезистентность и повышает частоту сердечных сокращений.

Гормоны

Многие гормоны могут вызывать инсулинорезистентность, включая кортизол, гормон роста и плацентарный лактоген человека. Кортизол противодействует инсулину и может приводить к усилению глюконеогенеза в печени, снижению утилизации глюкозы в периферических тканях и увеличению инсулинорезистентности. Это происходит за счет уменьшения транслокации транспортеров глюкозы (особенно GLUT4) к клеточной мембране. Основываясь на значительном улучшении чувствительности к инсулину у людей после бариатрической хирургии и у крыс после хирургического удаления двенадцатиперстной кишки, было предположено, что в слизистой оболочке этой начальной части тонкого кишечника вырабатывается некоторое вещество, которое сигнализирует клеткам организма о развитии инсулинорезистентности. Если ткань, производящая это вещество, удаляется, сигнал прекращается, и клетки организма возвращаются к нормальной чувствительности к инсулину. На данный момент это вещество не обнаружено, и существование такого вещества остается гипотетическим. Лептин – это гормон, продуцируемый геном *ob* и адипоцитами. Его физиологическая роль заключается в регуляции чувства голода путем оповещения организма о насыщении. Исследования показывают, что дефицит лептина вызывает тяжелое ожирение и тесно связан с инсулинорезистентностью.

Болезни

Синдром поликистозных яичников и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) связаны с инсулинорезистентностью. Гепатит С также увеличивает вероятность развития диабета 2 типа и инсулинорезистентности в три-четыре раза.

Митохондриальная дисфункция

Многочисленные исследования с использованием различных методологий указывают на то, что нарушение функции митохондрий может играть центральную роль в патогенезе инсулинорезистентности. Митохондриальная дисфункция может быть вызвана образованием реактивных видов кислорода, генетическими факторами, старением и снижением митохондриального биогенеза. Тем не менее, многие важные вопросы остаются без ответа. Если связь между митохондриальными нарушениями и сниженной чувствительностью к инсулину будет подтверждена строгими исследованиями, это может открыть путь к новым терапевтическим стратегиям.

Воспаление

Острое или хроническое воспаление, например при инфекциях, может приводить к инсулинорезистентности. TNF α – это цитокин, который может способствовать развитию инсулинорезистентности, стимулируя липолиз, нарушая инсулиновую сигнализацию и снижая экспрессию GLUT4.

Генетика

Было выявлено несколько генетических локусов, ассоциированных с инсулинорезистентностью. К ним относятся вариации в локусах вблизи генов NAT2, GCKR и IGFI, которые связаны с развитием инсулинорезистентности. Дальнейшие исследования показали, что локусы вблизи этих генов коррелируют с инсулинорезистентностью. Однако, по оценкам, эти локусы объясняют лишь 25–44% генетической составляющей инсулинорезистентности.

Патофизиология

При нормальном метаболизме повышенный уровень глюкозы в крови стимулирует бета-клетки (β) островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, к высвобождению инсулина в кровь. Инсулин заставляет инсулиночувствительные ткани организма (преимущественно клетки скелетной мускулатуры, жировую ткань и печень) поглощать глюкозу, которая обеспечивает энергией, а также снижает уровень глюкозы в крови. Бета-клетки уменьшают выработку инсулина по мере снижения уровня глюкозы в крови, позволяя уровню глюкозы в крови стабилизироваться на отметке приблизительно 5 ммоль/л (90 мг/дл). У человека с инсулинорезистентностью нормальный уровень инсулина не оказывает такого же эффекта в отношении контроля уровня глюкозы в крови. Когда организм вырабатывает инсулин в условиях инсулинорезистентности, клетки не способны поглощать или использовать его столь же эффективно, и он остается в кровотоке. Определенные типы клеток, такие как жировые и мышечные клетки, нуждаются в инсулине для поглощения глюкозы, и когда эти клетки недостаточно адекватно реагируют на циркулирующий инсулин, уровень глюкозы в крови повышается. Печень обычно помогает регулировать уровень глюкозы, уменьшая ее секрецию в присутствии инсулина. Однако при инсулинорезистентности это нормальное снижение продукции глюкозы печенью может не происходить, что дополнительно способствует повышению уровня глюкозы в крови. Инсулинорезистентность жировых клеток приводит к снижению поглощения циркулирующих липидов и увеличению гидролиза накопленных триглицеридов. Это приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в плазме крови и может еще больше усугубить инсулинорезистентность. Поскольку инсулин является основным гормональным сигналом для хранения энергии в жировых клетках, которые, как правило, сохраняют свою чувствительность на фоне резистентности печени и скелетных мышц, инсулинорезистентность стимулирует образование новой жировой ткани и ускоряет набор веса. Неспособность бета-клеток вырабатывать достаточное количество инсулина при гипергликемии характеризует переход от инсулинорезистентности к диабету 2 типа. Инсулинорезистентность тесно связана с интенсивностью продукции apoB48 кишечником у людей с инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа. Инсулинорезистентность часто встречается у людей с висцеральным ожирением, гипертонией, гипергликемией и дислипидемией, характеризующейся повышенным уровнем триглицеридов, мелкими плотными липопротеинами низкой плотности (sdLDL) и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). Что касается висцерального ожирения, то существует множество доказательств, указывающих на две тесные связи с инсулинорезистентностью. Во-первых, в отличие от подкожной жировой ткани, висцеральные жировые клетки производят значительное количество провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины 1 и −6 и т.д. В многочисленных экспериментальных моделях эти провоспалительные цитокины нарушают нормальное действие инсулина в жировых и мышечных клетках и могут быть основным фактором, вызывающим общую инсулинорезистентность, наблюдаемую у пациентов с висцеральным ожирением. Значительное внимание уделялось продукции провоспалительных цитокинов в контексте пути IKKβ/NF-κB, белковой сети, которая усиливает транскрипцию воспалительных маркеров и медиаторов, которые могут вызывать инсулинорезистентность. Во-вторых, висцеральное ожирение связано с накоплением жира в печени, состояние, известное как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Результатом НАЖБП является избыточное высвобождение свободных жирных кислот в кровоток (из-за повышенного липолиза) и увеличение расщепления запасов гликогена в печени на глюкозу (гликогенолиз), оба из которых усугубляют периферическую инсулинорезистентность и повышают вероятность развития сахарного диабета 2 типа. Видаль Пуиг предположил, что чрезмерное расширение жировой ткани, которое часто наблюдается при длительном положительном энергетическом балансе (например, при переедании), вызывает липотоксические и воспалительные эффекты, которые могут способствовать развитию инсулинорезистентности и сопутствующих ей заболеваний. Кроме того, инсулинорезистентность часто связана с гиперкоагуляционным состоянием (нарушением фибринолиза) и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов.

In normal metabolism, the elevated blood glucose instructs beta (β) cells in the Islets of Langerhans, located in the pancreas, to release insulin into the blood. The insulin makes insulin sensitive tissues in the body (primarily skeletal muscle cells, adipose tissue, and liver) absorb glucose which provides energy as well as lowers blood glucose. The beta cells reduce insulin output as the blood glucose level falls, allowing blood glucose to settle at a constant of approximately 5 mmol/L (90 mg/dL). In an insulin resistant person, normal levels of insulin do not have the same effect in controlling blood glucose levels. When the body produces insulin under conditions of insulin resistance, the cells are unable to absorb or use it as effectively and it stays in the bloodstream. Certain cell types such as fat and muscle cells require insulin to absorb glucose and when these cells fail to respond adequately to circulating insulin, blood glucose levels rise. The liver normally helps regulate glucose levels by reducing its secretion of glucose in the presence of insulin. However, in insulin resistance, this normal reduction in the liver's glucose production may not occur, further contributing to elevated blood glucose. Insulin resistance in fat cells results in reduced uptake of circulating lipids and increased hydrolysis of stored triglycerides. This leads to elevated free fatty acids in the blood plasma and can further worsen insulin resistance. Since insulin is the primary hormonal signal for energy storage into fat cells, which tend to retain their sensitivity in the face of hepatic and skeletal muscle resistance, insulin resistance stimulates the formation of new fatty tissue and accelerates weight gain. The inability of the β cells to produce sufficient insulin in a condition of hyperglycemia is what characterizes the transition from insulin resistance to type 2 diabetes. Insulin resistance is strongly associated with intestinal derived apoB 48 production rate in insulin resistant subjects and type 2 diabetics. Insulin resistance often is found in people with visceral adiposity, hypertension, hyperglycemia, and dyslipidemia involving elevated triglycerides, small dense low density lipoprotein (sdLDL) particles, and decreased high density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. With respect to visceral adiposity, a great deal of evidence suggests two strong links with insulin resistance. First, unlike subcutaneous adipose tissue, visceral adipose cells produce significant amounts of proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TNF a), and Interleukins 1 and −6, etc. In numerous experimental models, these proinflammatory cytokines disrupt normal insulin action in fat and muscle cells and may be a major factor in causing the whole body insulin resistance observed in patients with visceral adiposity. Much of the attention on production of proinflammatory cytokines has focused on the IKK beta/NF kappa B pathway, a protein network that enhances transcription of inflammatory markers and mediators that may cause insulin resistance. Second, visceral adiposity is related to an accumulation of fat in the liver, a condition known as non alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The result of NAFLD is an excessive release of free fatty acids into the bloodstream (due to increased lipolysis), and an increase in hepatic breakdown of glycogen stores into glucose (glycogenolysis), both of which have the effect of exacerbating peripheral insulin resistance and increasing the likelihood of Type 2 diabetes mellitus. The excessive expansion of adipose tissue that tends to occur under sustainedly positive energy balance (as in overeating) has been postulated by Vidal Puig to induce lipotoxic and inflammatory effects that may contribute to causing insulin resistance and its accompanying disease states. Also, insulin resistance often is associated with a hypercoagulable state (impaired fibrinolysis) and increased inflammatory cytokine levels.

Молекулярный механизм

На молекулярном уровне клетка воспринимает инсулин через инсулиновые рецепторы, а сигнал распространяется по каскаду сигнальных молекул, известному как сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. Недавние исследования показали, что этот путь может функционировать как бистабильный переключатель в физиологических условиях для определенных типов клеток, и инсулиновый ответ может быть пороговым явлением. Чувствительность этого пути к инсулину может снижаться под воздействием множества факторов, таких как липолиз свободных жирных кислот, что приводит к развитию инсулинорезистентности. Однако, в более широком контексте, настройка чувствительности (включая её снижение) – это распространенный механизм адаптации организма к изменяющейся среде или метаболическим условиям. Например, беременность сопровождается значительными метаболическими изменениями, в ходе которых матери необходимо снизить чувствительность мышц к инсулину, чтобы сохранить больше глюкозы для мозга матери и плода. Эта адаптация может происходить за счет повышения порога ответа, что задерживает проявление чувствительности. Это достигается посредством секреции плацентарного фактора роста, который нарушает взаимодействие между субстратом инсулинового рецептора (IRS) и PI3K. Данная концепция является основой гипотезы о регулируемом пороге инсулинорезистентности.

Уровни инсулина натощак

Уровень инсулина в сыворотке крови натощак выше 29 мкМЕ/мл или 174 пмоль/л свидетельствует об инсулинорезистентности. Те же значения применимы и через три часа после последнего приема пищи.

Испытание на толерантность к глюкозе

Во время теста на толерантность к глюкозе (GTT), который может использоваться для диагностики сахарного диабета, пациент натощак принимает 75 граммов глюкозы внутрь. Затем уровень глюкозы в крови измеряется в течение следующих двух часов. Интерпретация результатов проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Через два часа гликемия менее 7,8 ммоль/л (140 мг/дл) считается нормальной, гликемия от 7,8 до 11,0 ммоль/л (140–197 мг/дл) – нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), а гликемия 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) и выше – сахарным диабетом. При простой инсулинорезистентности пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) может быть нормальным или умеренно отклоняющимся от нормы. Часто в ранних измерениях отмечается повышение уровня глюкозы, отражающее снижение постпрандиального пика (после еды) в выработке инсулина. Удлинение теста (на несколько часов) может выявить гипогликемическое "снижение", которое является следствием избыточной выработки инсулина после нарушения нормальной постпрандиальной реакции на инсулин.

Гиперинсулиномеический евгликемический клемп

Золотым стандартом для исследования и количественной оценки инсулинорезистентности является "гиперинсулинемический эугликемический клэмп", названный так, поскольку он измеряет количество глюкозы, необходимое для компенсации повышенного уровня инсулина без развития гипогликемии. Это один из видов методов глюкозного клэмпа. Тест редко используется в клинической практике, но применяется в медицинских исследованиях, например, для оценки эффективности различных лекарственных препаратов. Скорость инфузии глюкозы в диабетологической литературе обычно обозначается как значение GINF. Процедура занимает около двух часов. Через периферическую вену инсулин вводится со скоростью 10–120 мЕд/м²/мин. Для компенсации инфузии инсулина вводится 20% раствор глюкозы для поддержания уровня глюкозы в крови в пределах 5–5,5 ммоль/л. Скорость инфузии глюкозы определяется путем контроля уровня глюкозы в крови каждые пять-десять минут. К более современным методам относятся количественный индекс оценки чувствительности к инсулину (QUICKI) и SPINA GR – показатель чувствительности к инсулину. Все эти расчетные показатели используют уровни инсулина и глюкозы натощак для оценки инсулинорезистентности и в значительной степени коррелируют с результатами исследований с использованием клэмпа.

Профилактика и управление

Поддержание здорового веса и регулярная физическая активность могут помочь снизить риск развития инсулинорезистентности. Как метформин, так и тиазолидиндионы улучшают чувствительность к инсулину. Метформин одобрен для лечения преддиабета и диабета 2 типа и стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов при инсулинорезистентности. Программа профилактики диабета (DPP) показала, что физические упражнения и диета были почти вдвое эффективнее метформина в снижении риска прогрессирования до диабета 2 типа. Однако участники исследования DPP восстановили около 40% потерянного веса в течение 2,8 лет, что привело к сопоставимой частоте развития диабета как в группе, придерживавшейся изменений образа жизни, так и в контрольной группе. В эпидемиологических исследованиях более высокий уровень физической активности (более 90 минут в день) снижает риск развития диабета на 28%. Кроме того, физические тренировки в целом считаются эффективным антагонистом инсулинорезистентности у детей и подростков (до 19 лет) с ожирением или избыточным весом. Авторы предостерегают от недооценки важности силовых и комбинированных упражнений, поскольку этот вид тренировок, как правило, изучен меньше, чем аэробные. Некоторые виды полиненасыщенных жирных кислот (омега-3) могут замедлить прогрессирование инсулинорезистентности в диабет 2 типа, однако омега-3 жирные кислоты, по-видимому, обладают ограниченной способностью обращать инсулинорезистентность и перестают быть эффективными после установления диабета 2 типа.

История

Концепция о том, что инсулинорезистентность может быть первопричиной сахарного диабета 2 типа, была впервые предложена профессором Вильгельмом Фалтой и опубликована в Вене в 1931 году, а затем подтверждена сэром Гарольдом Персивалом Химсвортом из Медицинского центра Университетского колледжа в Лондоне в 1936 году как фактор, способствующий развитию заболевания; однако, сахарный диабет 2 типа не развивается, если одновременно не происходит снижение компенсаторной секреции инсулина.

Адаптируемые объяснения

Некоторые ученые даже утверждают, что ни инсулинорезистентность, ни ожирение на самом деле не являются метаболическими расстройствами как таковыми, а лишь адаптивными реакциями на устойчивый избыток калорий, предназначенными для защиты органов организма от липотоксичности (небезопасного уровня липидов в кровотоке и тканях): «Поэтому ожирение не следует рассматривать как патологию или заболевание, а скорее как нормальный физиологический ответ на устойчивый избыток калорий. Вследствие высокого уровня накопления липидов в тканях-мишенях инсулина, включая скелетную мускулатуру и печень, было предположено, что исключение глюкозы из клеток, насыщенных липидами, является компенсаторной защитой от дальнейшего накопления липогенного субстрата». Другие распространенные представления о том, что инсулинорезистентность может быть эволюционной адаптацией, включают гипотезу «бережливых генов». Эта гипотеза поднимает вопрос о том, что если существует генетический компонент инсулинорезистентности и диабета 2 типа, эти фенотипы должны были бы отсеиваться естественным отбором. Однако наблюдается увеличение средней инсулинорезистентности как в популяции с нормальной гликемией, так и в популяции больных диабетом. Дж. В. Нил предположил, что у древних предков человека в периоды острого голода гены, способствующие увеличению запасания глюкозы, могли давать преимущество. Однако в современной среде это уже не так. Современные гипотезы предполагают, что метаболизм инсулина служит социально-экологической адаптацией, при этом инсулин выступает механизмом распределения энергии между различными компонентами организма, а чувствительность к инсулину – адаптацией для регулирования этого распределения энергии. Гипотеза поведенческого переключения предполагает, что инсулинорезистентность приводит к двум способам изменения репродуктивных и поведенческих стратегий. Эти стратегии называются «r-K» и «солдат-дипломат». Стратегия «r-K» заключается в направлении инсулина через плаценту к плоду, что приводит к увеличению веса плода, но не матери, что указывает на увеличение родительских инвестиций (K-стратегия). В стратегии «солдат-дипломат» нечувствительность скелетной мускулатуры к инсулину может перенаправить глюкозу в мозг, который не требует инсулиновых рецепторов. Это, как показали различные исследования, способствует улучшению когнитивного развития.

Some scholars go as far as to claim that neither insulin resistance, nor obesity really are metabolic disorders per se, but simply adaptive responses to sustained caloric surplus, intended to protect bodily organs from lipotoxicity (unsafe levels of lipids in the bloodstream and tissues): "Obesity should therefore not be regarded as a pathology or disease, but rather as the normal, physiologic response to sustained caloric surplus As a consequence of the high level of lipid accumulation in insulin target tissues including skeletal muscle and liver, it has been suggested that exclusion of glucose from lipid laden cells is a compensatory defense against further accumulation of lipogenic substrate." Other prevailing thoughts that insulin resistance can be an evolutionary adaptation include the thrifty gene hypothesis. This hypothesis raises the point that if there is a genetic component to insulin resistance and Type 2 diabetes, these phenotypes should be selected against. Yet, there has been an increase in mean insulin resistance in both the normoglycemic population as well as the diabetic population. J. V. Neel posits that in ancient human ancestors, during periods of heightened famine, genes facilitating increased glucose storage would have conferred an advantage. However, in today's modern environment, this is no longer the case. Modern hypotheses propose that insulin metabolism serves as a socio ecological adaptation, with insulin serving as the mechanism for allocating energy to different body components and insulin sensitivity being an adaptation to regulate this energy allocation. The Behavioral Switch Hypothesis suggests that insulin resistance leads to two methods of altering reproductive and behavioral strategies. These strategies are termed "r to K" and "soldier to diplomat." The "r to K" strategy involves directing insulin through the placenta to the fetus, resulting in weight gain in the fetus but not the mother, indicating an increase in parental investment (K strategy). In the "soldier to diplomat" strategy, the insensitivity of skeletal muscle to insulin could redirect glucose to the brain, which does not require insulin receptors. This has been shown to enhance cognitive development across various studies.