Desmoglein-2

Введение

Белок, обнаруженный у человека Desmoglein 2, является белком, который у людей кодируется геном DSG2. Десмоглеин 2 высоко экспрессируется в эпителиальных клетках и кардиомиоцитах. Десмоглеин 2 локализуется в десмосомных структурах в областях контакта клеток и функционирует для структурного присоединения соседних клеток. В сердечной мышце эти области являются специализированными областями, известными как интеркалированные диски. Мутации десмоглеина 2 связаны с аритмогенной правокамерной кардиомиопатией и семейной дилатационной кардиомиопатией.

Структура

Десмоглеин 2 представляет собой 122, 2 кДа белок, состоящий из 1118 аминокислот. Десмоглеин 2 является трансмембранным гликопротеиновым компонентом десмосом, связывающимся с кальцием в клетках позвоночных. В настоящее время выявлены четыре члена подсемейства десмоглеина, и все они являются членами суперсемейства молекул клеточной адгезии кадерина. Эти члены семейства генов десмоглеина расположены в кластере на хромосоме 18. Этот второй член семьи, десмоглеин 2, экспрессируется в тканях, содержащих десмосомы, таких как сердечная мышца, толстая кишка, карцинома толстой кишки и другие простые и стратифицированные эпителиальные производные клеточные линии. В сердечной мышце десмоглеин 2 локализуется в интеркаляционном диске, отвечающем за механическое и электрическое соединение соседних кардиомиоцитов. Исследования in vitro на кардиомиоцитах HL 1 показали, что ингибирование связывания десмоглеина 2 или мутации белка десмоглеина 2 (Ala517Val или Val920Gly) в межклеточных дисках сердца приводит к снижению силы контакта клеток, что свидетельствует о том, что десмоглеин 2 имеет решающее значение для сплоченности кардиомиоцитов. Исследования на трансгенных животных дают представление о функции десмоглеина 2. Мышей, у которых была мутация в DSG 2, в которой десмоглелин 2 не имел частей клеящих внеклеточных доменов, последовательно изучали с течением времени. У этих мышей появились белые бляшки, похожие на поражения в сердечной мышце, уже через 2 недели, и сердечный фенотип, который включал потерю жизнеспособных кардиомиоцитов и тяжелую кальцификацию клеток, появился через 4 недели. Другие нарушения включали почти полную диссоциацию интеркаляционных дисков и воспаление, а также возможно аритмогенную правокамерную кардиомиопатию с расширением желудочков, фиброз и аритмию сердца. Исследования, в которых использовалась другая трансгенная мутантная модель мыши DSG2, содержащая Asn271Ser, показали, что эта мутация вызвала расширение десмосом и адгеренсовых стыков, сопровождающееся электрофизиологическими нарушениями и повышенной восприимчивостью к сердечным аритмиям. Эти изменения произошли до любого кардиомиоцитарного некроза или фиброза. Кроме того, было показано, что десмоглелин 2 взаимодействует in vivo с белком натриевого канала Na ((V) 1. 5).

Desmoglein 2 is a 122.2 kDa protein composed of 1118 amino acids. Desmoglein 2 is a calcium binding transmembrane glycoprotein component of desmosomes in vertebrate cells. Currently, four desmoglein subfamily members have been identified and all are members of the cadherin cell adhesion molecule superfamily. These desmoglein gene family members are located in a cluster on chromosome 18. This second family member, desmoglein 2 is expressed in desmosome containing tissues, such as cardiac muscle, colon, colon carcinoma, and other simple and stratified epithelial derived cell lines. In cardiac muscle, desmoglein 2 localizes to the intercalated disc, responsible for mechanically and electrically coupling adjacent cardiomyocytes. In vitro studies in HL 1 cardiomyocytes have shown that inhibition of desmoglein 2 binding or mutation of desmoglein 2 protein (Ala517Val or Val920Gly) at cardiac intercalated discs results in a reduced strength of cell cell contact, demonstrating that desmoglein 2 is critical for cardiomyocyte cohesion. Studies in transgenic animals have provided insights into desmoglein 2 function. Mice harboring a mutation in DSG 2 in which desmoglein 2 lacked parts of the adhesive extracellular domains were serially examined over time. These mice exhibited white plaque like lesions in cardiac muscle as early as 2 weeks, displaying a cardiac phenotype by 4 weeks that involved loss of viable cardiomyocytes and heavy cell calcification. Other abnormalities included near to complete dissociation of intercalated discs and inflammation, and eventual arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with ventricular dilation, fibrosis and cardiac arrhythmia. Studies employing another transgenic mutant DSG2 mouse model harboring an Asn271Ser showed that this mutation caused widening of desmosomes and adherens junctions concomitant with electrophysiologic abnormalities and enhanced susceptibility to cardiac arrhythmias. These changes occurred prior to any cardiomyocyte necrosis or fibrosis. Additionally, it was demonstrated that desmoglein 2 interacts in vivo with the sodium channel protein Na(V)1.5.

Клиническое значение

Мутации в DSG2 были выявлены у пациентов с аритмогенной правой желудочной кардиомиопатией, наряду с другими десмосомными белками PKP2 и DSP. Ультраструктурный анализ выявил наличие интеркалированной ремоделирования диска у этих пациентов. Кроме того, мутация Val55Met в DSG2 была идентифицирована как новый вариант риска семейной дилатационной кардиомиопатии; у пациентов с этой мутацией наблюдалось укорочение десмосомных структур в межсердечных дисках по сравнению с пациентами без заболевания.