ACADL

Введение

Гени, кодирующие белки, в виде Homo sapiens Acyl CoA дегидрогеназа, длинная цепь - это белок, который у людей кодируется геном ACADL. ACADL - это ген, кодирующий LCAD ацил-КоА дегидрогеназу, длинноцепочечную, которая является членом семейства ацил-КоА дегидрогеназ. Семейство ацил-КоА-дегидрогеназ в первую очередь отвечает за бета-окисление жирных кислот в митохондриях. Дисфункция ЛКК связана с снижением способности окисления жирных кислот и снижением выработки тепла. В результате, дефицит ЛКД был связан с повышенной сердечной гипертрофией, заболеваниями легких и общей резистентностью к инсулину.

Функция

Фермент LCAD каталитизирует большую часть бета-окисления жирных кислот путем образования C2 C3 транс двойной связи в жирной кислоте. LCAD работает на жирных кислотах длинной цепи, обычно между C12 и C16 acylCoA. LCAD необходим для окисления ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, но кажется избыточным при окислении насыщенных жирных кислот. Окисление жирных кислот, как было доказано, обеспечивает запас глюкозы в условиях голодания, а также требуется для метаболизма аминокислот, который необходим для поддержания адекватного производства глюкозы. ЛКК регулируется обратимым механизмом ацетилирования SIRT3, при котором активная форма фермента deacetylated, и гиперацетилирование снижает ферментативную активность. Кроме того, LCAD участвует в метаболизме жирных кислот и сигнальном пути PPAR.

Исследования на животных

У мышей, у которых недостаток LCAD, было показано, что они расходуют меньше энергии, а также подвержены гипотермии, что может быть объяснено тем, что сниженная скорость окисления жирных кислот коррелирует с сниженной способностью генерировать тепло. Действительно, когда мыши с ЛКД подвергаются воздействию холода, экспрессия генов окисления жирных кислот повышается в печени. Поскольку ACADL является митохондриальным белком и членом семьи бета-окисления, существует много случаев, когда его дефицит коррелирует с митохондриальной дисфункцией и болезнями, которые проявляются в результате. Ген ACADL коррелирует с защитой от диабета. В подтверждение этого, первичные дефекты в способности окисления митохондриальных жирных кислот, как показано на мышах с нокаутом LCAD, могут привести к накоплению диацилглицерола, иначе известному как стеатоз, а также к активации PKCepsilon и резистентности печени к инсулину. У животных с очень длинноцепочечным дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы LCAD и MCAD работают на компенсацию сниженной способности окисления жирных кислот; однако эта компенсация скромна, и уровни окисления жирных кислот не возвращаются полностью к уровням дикого типа. Кроме того, было показано, что LCAD не имеет механизма, компенсирующего его недостаток. У мышей с нокаутом LCAD был выше уровень сердечной гипертрофии, что подтверждается увеличением толщины стенки левого желудочка и увеличением метаболической кардиомиопатии. У мышей, получивших нокаут, также был повышен уровень триглицеридов в миокарде, что является пагубным фенотипом заболевания. Карнитиновые добавки снижали уровень триглицеридов у этих мышей, но не оказывали никакого влияния на гипертрофию или сердечную активность. Ген ACADL также был связан с патофизиологией заболевания легких. У человека этот белок локализован в пневмоцитах альвеолярного типа II, которые синтезируют и выделяют легочный сурфактант. У мышей, у которых не было LCAD (/), было нарушено функционирование или уменьшено количество легочного сурфактанта, который необходим для предотвращения инфекции; мыши, у которых не было этого белка, также показали значительно сниженную емкость легких в различных тестах.

In mice, LCAD deficient mice have been shown to expend less energy, and are also subject to hypothermia, which can be explained by the fact that a reduced rate of fatty acid oxidation is correlated with a lowered capacity to generate heat. Indeed, when LCAD mice are exposed to the cold, the expression of fatty acid oxidation genes was elevated in liver. As ACADL is a mitochondrial protein, and a member of the beta oxidation family, there are many instances in which its deficiency is correlated with mitochondrial dysfunction and the diseases that manifest as a result. The ACADL gene has been correlated with protecting against diabetes. In corroboration, primary defects in mitochondrial fatty acid oxidation capacity, as illustrated by LCAD knockout mice, can lead to diacylglycerol accumulation, otherwise known as steatosis, as well as PKCepsilon activation, and hepatic insulin resistance. In animals with very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, LCAD and MCAD work to compensate for the reduced fatty acid oxidation capacity; this compensation is modest, however, and the fatty acid oxidation levels do not return completely to wild type levels. Additionally, LCAD has been shown to have no mechanism that compensates for its deficiency. LCAD knockout mice displayed a higher level of cardiac hypertrophy, as indicated by increased left ventricular wall thickness and an increased amount of metabolic cardiomyopathy. The knockout mice also had increased triglyceride levels in the myocardium, which is a detrimental disease phenotype. Carnitine supplementation did lower the triglyceride levels in these knockout mice, but did not have any effect on hypertrophy or cardiac performance. The ACADL gene has also been linked to pathophysiology of pulmonary disease. In humans, this protein was shown to be localized to the human alveolar type II pneumocytes, which synthesize and secrete pulmonary surfactant. Mice that were lacking LCAD ( / ) had dysfunctional or reduced amounts of pulmonary surfactant, which is required to prevent infection; the mice who did not have this protein also displayed a significantly reduced lung capacity in a variety of tests.