ACADL

Кіріспе

Хомо сапиенс түріндегі ақуызды кодтайтын ген Acyl CoA дегидрогеназа, ұзақ тізбек - адамда ACADL генінің кодтауындағы ақуыз. ACADL - бұл LCAD ацил CoA дегидрогеназасын кодтайтын ген, ол ацил CoA дегидрогеназалар тұқымдасының мүшесі. Ацил- CoA дегидрогеназалар тобы митохондриялардағы май қышқылдарының бета- окистенуіне бірінші кезекте жауапты. LCAD- нің бұзылуы май қышқылдарының тотығу қабілетінің төмендеуімен және жылу өндірісінің төмендеуімен байланысты. Нәтижесінде, LCAD жетіспеушілігі жүрек гипертрофиясының, өкпе ауруларының және жалпы инсулинге қарсылықтың артуымен байланысты.

Функция

LCAD ферменті май қышқылының бета- окистенуін көбіне C2 C3 транс қос байланысын қалыптастыру арқылы катализдейді. LCAD ұзақ тізбекті май қышқылдарына, әдетте C12 және C16 ацил- КоА аралығында жұмыс істейді. LCAD олеин қышқылы сияқты қанықпаған май қышқылдарын тотықтандыру үшін маңызды, бірақ қаныққан май қышқылдарын тотықтандыруда артық болып көрінеді. Май қышқылдарының тотығуы ораза жағдайында глюкозаны сақтайтыны дәлелденді, сондай-ақ амин қышқылдарының метаболизмі үшін қажет, бұл жеткілікті глюкоза өндірісін сақтау үшін маңызды. LCAD SIRT3 реверсивті ацетилдену механизмімен реттеледі, онда ферменттің белсенді түрі деацетилденіп, гиперацетилдену фермент белсенділігін төмендетеді. Сонымен қатар, LCAD майлы қышқылдар метаболизміне және PPAR сигналды жолға қатысады.

Жануарлардағы зерттеулер

Тышқандарда LCAD жетіспейтін тышқандар энергияны аз жұмсайтыны және гипотермияға ұшырайтыны дәлелденді, оны май қышқылдарының тотығу жылдамдығының төмендеуі жылу өндіру қабілетінің төмендеуімен байланысты екендігімен түсіндіруге болады. Шын мәнінде, LCAD тышқандары суыққа ұшыраған кезде, май қышқылдарын тотығу гендерінің экспрессиясы бауырда жоғарылады. ACADL митохондриялық ақуыз болғандықтан және бета-оксидация отбасының мүшесі болғандықтан, оның жетіспеушілігі митохондриялық дисфункциямен және нәтижесінде пайда болатын аурулармен байланысты көптеген жағдайлар бар. ACADL генінің диабетке қарсы қорғауға қатысы бар. Бұл дәлелдеу ретінде митохондриялық май қышқылдарының тотығу қабілетінің бастапқы ақаулары, LCAD нокаут тышқанда көрсетілгендей, диацилглицерол жинақталуына, басқаша айтқанда стеатозға, сондай-ақ PKCepsilon белсендірілуіне және бауырдағы инсулинге қарсы тұруға әкелуі мүмкін. Өте ұзақ тізбекті ацил- CoA дегидрогеназаның жетіспеушілігі бар жануарларда LCAD және MCAD май қышқылдарының тотығу қабілетінің төмендеуін өтеуге жұмыс істейді; бұл өтемақы қарапайым, ал май қышқылдарының тотығу деңгейі жабайы типтегі деңгейге толық оралмайды. Сонымен қатар, LCAD-де оның жетіспеушілігін өтейтін механизм жоқ екені дәлелденді. LCAD нокаутпен ауыратын тышқандарда жүрек гипертрофиясының деңгейі жоғары болды, бұл сол қарынша қабырғасының қалыңдығының артуы және метаболикалық кардиомиопатияның жоғарылауымен анықталды. Нокаутпен емделген тышқандардың миокардтағы триглицеридтер деңгейі де жоғарылаған, бұл зиянды ауру фенотипі. Карнитинді қосымша қабылдау нокаут кезінде мида триглицеридтердің деңгейін төмендетті, бірақ гипертрофияға немесе жүрек қызметінің жақсаруына әсерін тигізбеді. ACADL генінің өкпе ауруының патофизиологиясымен байланысы бар. Адамда бұл белок өкпеге арналған беткі белсенді затты синтездейтін және бөліп шығаратын адам альвеолалық II типті пневмоциттеріне орналасады. LCAD (/) жетіспейтін тышқандарда инфекцияны алдын алу үшін қажетті өкпе бетінде белсенді заттың мөлшері бұзылған немесе азайып кеткен; бұл ақуызға ие емес тышқандарда да түрлі сынақтарда өкпе сыйымдылығының едәуір төмендеуі байқалды.

In mice, LCAD deficient mice have been shown to expend less energy, and are also subject to hypothermia, which can be explained by the fact that a reduced rate of fatty acid oxidation is correlated with a lowered capacity to generate heat. Indeed, when LCAD mice are exposed to the cold, the expression of fatty acid oxidation genes was elevated in liver. As ACADL is a mitochondrial protein, and a member of the beta oxidation family, there are many instances in which its deficiency is correlated with mitochondrial dysfunction and the diseases that manifest as a result. The ACADL gene has been correlated with protecting against diabetes. In corroboration, primary defects in mitochondrial fatty acid oxidation capacity, as illustrated by LCAD knockout mice, can lead to diacylglycerol accumulation, otherwise known as steatosis, as well as PKCepsilon activation, and hepatic insulin resistance. In animals with very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, LCAD and MCAD work to compensate for the reduced fatty acid oxidation capacity; this compensation is modest, however, and the fatty acid oxidation levels do not return completely to wild type levels. Additionally, LCAD has been shown to have no mechanism that compensates for its deficiency. LCAD knockout mice displayed a higher level of cardiac hypertrophy, as indicated by increased left ventricular wall thickness and an increased amount of metabolic cardiomyopathy. The knockout mice also had increased triglyceride levels in the myocardium, which is a detrimental disease phenotype. Carnitine supplementation did lower the triglyceride levels in these knockout mice, but did not have any effect on hypertrophy or cardiac performance. The ACADL gene has also been linked to pathophysiology of pulmonary disease. In humans, this protein was shown to be localized to the human alveolar type II pneumocytes, which synthesize and secrete pulmonary surfactant. Mice that were lacking LCAD ( / ) had dysfunctional or reduced amounts of pulmonary surfactant, which is required to prevent infection; the mice who did not have this protein also displayed a significantly reduced lung capacity in a variety of tests.