Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC) являются редким типом иммунных клеток, которые, как известно, выделяют большое количество интерферона типа 1 (IFN) в ответ на вирусную инфекцию. Они циркулируют в крови и находятся в периферических лимфоидных органах. Они развиваются из гематопоэтических стволовых клеток костного мозга и составляют < 0, 4% мононуклеарных клеток периферической крови (ПБМК). Помимо проведения противовирусных механизмов, считается, что pDC являются ключевыми в связывании врожденной и адаптивной иммунных систем. Однако, pDC также отвечают за участие и обострение некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка. pDC, которые претерпели злокачественную трансформацию, вызывают редкое гематологическое расстройство, плазмоцитоидный дендритный клеточный новообразование.
Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are a rare type of immune cell that are known to secrete large quantities of type 1 interferon (IFNs) in response to a viral infection. They circulate in the blood and are found in peripheral lymphoid organs. They develop from bone marrow hematopoietic stem cells and constitute < 0.4% of peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Other than conducting antiviral mechanisms, pDCs are considered to be key in linking the innate and adaptive immune systems. However, pDCs are also responsible for participating in and exacerbating certain autoimmune diseases like lupus. pDCs that undergo malignant transformation cause a rare hematologic disorder, blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.
Развитие и характеристики
В костном мозге, обычные дендритные клетки-предшественники, экспрессирующие рецепторы Flt3 (CD135), способны вызывать pDC. Сигнализация Flt3 или CD135 индуцирует дифференциацию и пролиферацию pDC, хотя их механизмы не полностью изучены. Считается, что зависимая от фосфоинозита 3- киназы (PI3K) активация механистической мишени рапамицина (mTOR) регулирует этот сигнальный путь. Также было обнаружено, что транскрипционный фактор E2 2 играет ключевую роль в влиянии на линейную приверженность общего DC-предшественника на его пути к становлению pDC. В отличие от обычных дендритных клеток (cDC), которые покидают костный мозг в качестве предшественников, pDC покидают костный мозг, чтобы отправиться в лимфоидные органы и периферическую кровь после завершения развития. Плазмоцитоидные дендритные клетки также отличаются от cDC благодаря их способности вырабатывать значительное количество интерферона 1 типа. Срок созревания pDC начинается, когда клетка вступает в контакт с вирусом, что приводит к повышению регуляции MHC класса I и MHC класса II, состимулирующих молекул CD80, CD86, CD83 и рецептора 7 химикокинов (CCR7) и постепенному снижению выработки интерферона. Экспрессия CCR7 побуждает созревший pDC мигрировать в лимфатический узел, где он сможет стимулировать и взаимодействовать с Т-клетками. У человека, pDCs проявляют морфологию плазменных клеток и экспрессируют CD4, HLA DR, CD123, антиген 2 дендритных клеток крови (BDCA 2), рецептор типа Toll (TLR) 7 и TLR9 в эндосомных отсеках. Экспрессия TLR 7 и TLR 9 позволяет pDC взаимодействовать с вирусными и нуклеиновыми кислотами хозяина. TLR 7 и TLR 9 обнаруживают последовательности ssRNA и неметилированной ДНК CpG соответственно. ILT7 и BDCA 4 также экспрессируются на поверхностях pDC человека, хотя их сигнальные пути все еще неясны. Однако есть предположения, что взаимодействие ILT7 и BST2 может оказывать негативное регуляторное воздействие на выработку интерферона клетками. В отличие от миелоидных дендритных клеток, миелоидные антигены, такие как CD11b, CD11c, CD13, CD14 и CD33, не присутствуют на поверхностях pDC. Кроме того, в отличие от других типов дендритных клеток, pDC экспрессируют маркеры CD123, CD303 (BDCA 2) и CD304.
In the bone marrow, common dendritic cell progenitors expressing Flt3 (CD135) receptors are able to give rise to pDCs. Flt3 or CD135 signaling induces differentiation and proliferation of pDCs, although their mechanisms are not entirely understood. Phosphoinositide 3 kinase (PI3K) dependent activation of mechanistic target of rapamycin (mTOR) is believed to regulate this signaling pathway. Transcription factor E2 2 has also been found to play a key role in influencing the lineage commitment of a common DC progenitor on its course to becoming a pDC. Unlike conventional dendritic cells (cDCs) that leave the bone marrow as precursors, pDCs leave the bone marrow to go to the lymphoid organs and peripheral blood upon completing development. Plasmacytoid dendritic cells are also distinguished from cDCs because of their ability to produce significant amounts of type 1 interferon. pDC maturation is initiated when the cell comes in contact with a virus, prompting the upregulation of MHC class I and MHC class II, co stimulatory molecules CD80, CD86, CD83, and c c chemokine receptor 7 (CCR7) and interferon production gradually decreases. CCR7 expression prompts the matured pDC to migrate to a lymph node where it will be able to stimulate and interact with T cells. In humans, pDCs exhibit plasma cell morphology and express CD4, HLA DR, CD123, blood derived dendritic cell antigen 2 (BDCA 2), Toll like receptor (TLR) 7 and TLR9 within endosomal compartments. Expression of TLR 7 and TLR 9 allows pDCs to interact with viral and host nucleic acids. TLR 7 and TLR 9 detect ssRNA and unmethylated CpG DNA sequences, respectively. ILT7 and BDCA 4 are also expressed on human pDC surfaces, although their signaling pathways are still obscure. However, there are speculations that the interaction between ILT7 and BST2 may have a negative regulatory effect on the cell’s interferon production. Unlike myeloid dendritic cells, myeloid antigens like CD11b, CD11c, CD13, CD14 and CD33 are not present on pDC surfaces. Furthermore, pDCs express markers CD123, CD303 (BDCA 2) and CD304 unlike other dendritic cell types.
Неоплазма дендритных клеток плазмоцитоидного типа
Неоплазма плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN) - редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные pDC проникают в кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Как правило, заболевание проявляется с поражениями кожи (например, узелками, опухолями, папулами, синяками, похожими на пятна, и/или язвы), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. После первоначального лечения различными схемами химиотерапии, плазмоцитоидный дендритный клеточный новообразование имеет высокую частоту рецидивов. В результате заболевание имеет плохой прогноз, и изучаются новые схемы химиотерапии и новые нехимиотерапевтические лекарственные средства для улучшения ситуации.
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) is a rare type of myeloid cancer in which malignant pDCs infiltrate the skin, bone marrow, central nervous system, and other tissues. Typically, the disease presents with skin lesions (e. g. nodules, tumors, papules, bruise like patches, and/or ulcers) that most often occur on the head, face, and upper torso. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm has a high rate of recurrence following initial treatments with various chemotherapy regimens. In consequence, the disease has a poor overall prognosis and newer chemotherapeutic and novel non chemotherapeutic drug regimens to improve the situation are under study.
Роль в иммунитете
При стимуляции и последующей активации TLR7 и TLR9 эти клетки производят большое количество (в 1000 раз больше, чем другие типы клеток) интерферона I типа (в основном IFN α и IFN β), которые являются критически важными антивирусными соединениями, которые осуществляют широкий спектр эффектов и индуцируют созревание pDC. Например, секреция интерферона 1 типа запускает естественные клетки-килеры для производства IFNγ, одновременно активируя дифференцировку В-клеток. Кроме того, они могут производить цитокины IL 12, IL 6 и TNF α, помогая привлечь другие иммунные клетки к месту инфекции.
Upon stimulation and subsequent activation of TLR7 and TLR9, these cells produce large amounts (up to 1,000 times more than other cell type) of type I interferon (mainly IFN α and IFN β), which are critical anti viral compounds mediating a wide range of effects and induce maturation of the pDC. For example, the secretion of type 1 interferon triggers natural killer cells to produce IFNγ while also activating the differentiation of B cells. In addition, they can produce cytokines IL 12, IL 6 and TNF α as well, helping to recruit other immune cells to the site of infection.
ВИЧ
Массовое производство интерферона типа 1 может привести к положительным и отрицательным результатам в ответ на ВИЧ. Хотя интерферон типа 1 эффективен в стимулировании созревания в случае с ПДК и в уничтожении инфицированных Т- клеток, чрезмерный клиренс инфицированных Т- клеток может иметь пагубные последствия и еще больше ослабить ослабленную иммунную систему пациента. Однако, похоже, что при ВИЧ-инфекции, pDC не только теряют свойства секреции интерферона, но и умирают, ускоряя прогрессирование болезни. Снижение функциональных, живых неинфицированных ПДК привело к снижению числа Т-клеток CD4+, что еще больше снижает иммунную защиту пациента от ВИЧ. Таким образом, поддержание баланса и регуляция активности pDC имеет решающее значение для более положительного прогноза у пациентов с ВИЧ.
The mass production of type 1 interferon may result in both positive and negative outcomes in response to HIV. Although type 1 interferon is efficient at facilitating maturation in pDCs and in killing infected T cells, excessive clearance of infected T cells may have detrimental effects and further weaken the patient's compromised immune system. However, it seems that in HIV, pDCs not only lose their interferon secreting properties but also die, expediting the progression of the disease. Decreases in functional, live of uninfected pDCs have resulted in decreases in CD4+ T cells that further compromise the patient's immune defenses against HIV. Thus, maintaining balance and regulation of pDC activity is crucial for a more positive prognosis in HIV patients.