Введение

Гени кодирования белка в виде Homo sapiens Mothers против декапентаплегического гомолога 7 или SMAD7 - это белок, который у людей кодируется геном SMAD7. SMAD7 - это белок, который, как следует из названия, является гомологом гена дрозофилы: "Матери против декапентаплагиков". Он относится к семейству белков SMAD, которые относятся к суперсемейству лигандов TGFβ. Как и многие другие члены семейства TGFβ, SMAD7 участвует в клеточной сигнализации. Он является антагонистом рецепторов TGFβ типа 1. Он блокирует ассоциацию TGFβ1 и активина с рецептором, блокируя доступ к SMAD2. Он является ингибирующим SMAD (I SMAD) и усиливается SMURF2. Smad7 усиливает мышечную дифференциацию.

Структура

Белоки Smad содержат два консервативных домена. Домен Mad Homology 1 (домен MH1) находится на терминале N, а домен Mad Homology 2 (домен MH2) - на терминале C. Между ними есть регион ссылки, который полон регулирующих сайтов. Домен MH1 имеет активность связывания ДНК, в то время как домен MH2 имеет транскрипционную активность. В линкерной области содержатся важные регуляторные пептидные мотивы, включая потенциальные участки фосфорилирования для митогенно активированных белковых киназ (MAPK), семейства MAP-киназ Erk, Ca2+ / calmodulin- зависимой белковой киназы II (CamKII) и белковой киназы C (PKC). У Smad7 нет домена MH1. Мотив пролин-тирозина (PY), присутствующий в его левой области, позволяет ему взаимодействовать с доменами WW убиквитин-лигазы E3, связанными с Smad факторами убиквитинизации (Smurf2). Он преимущественно находится в ядре в базальном состоянии и перемещается в цитоплазму при стимуляции TGF β.

Функция

SMAD7 ингибирует передачу TGF- β сигналов, предотвращая образование комплексов Smad2/ Smad4, которые инициируют передачу TGF- β сигналов. Он взаимодействует с активированным рецептором TGF β типа I, тем самым блокируя ассоциацию, фосфорилирование и активацию Smad2. При обработке TGF β Smad7 связывается с отдельными областями Pellino 1 через отдельные области доменов Smad MH2. Взаимодействие блокирует образование IL 1R/ TLR- сигнального комплекса, опосредованного IRAK1, и, следовательно, отменяет активность NF κB, что впоследствии вызывает снижение экспрессии провоспалительных генов. В то время как Smad7 индуцируется TGF β, он также индуцируется другими стимулами, такими как фактор эпидермального роста (EGF), интерферон γ и фактор некроза опухоли (TNF) α. Поэтому он обеспечивает перекрестный разговор между TGF β-сигнализацией и другими клеточными сигнальными путями.

Роль в раковых заболеваниях

Мутация, обнаруженная в гене SMAD7, является причиной восприимчивости к колоректальному раку (CRC) 3 типа. Контрольные исследования и метаанализ в азиатском и европейском популяциях также предоставили доказательства того, что эта мутация связана с риском развития колоректального рака. TGF-β является одним из важных факторов роста рака поджелудочной железы. Считается, что с помощью контроля за TGF-β-путем smad7 связан с этим заболеванием. Некоторые предыдущие исследования показали переэкпрессию Smad7 в клетках поджелудочной железы, но в недавнем исследовании была показана низкая экспрессия Smad7. Роль Smad7 в раке поджелудочной железы все еще является спорной. Перевыражение или конститутивная активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) может способствовать развитию опухолевых процессов. Эффективность экспрессии MMP9 при воздействии EGF усиливает опухолевую инвазию и метастазирование некоторых видов опухолевых клеток, таких как рак молочной железы и рак яичников. Smad7 оказывает ингибирующее действие на сигнальный путь EGF. Поэтому он может играть роль в профилактике метастазирования рака.

Использование в фармакологии

Сигнализация SMAD7 изучалась в недавнем исследовании Celgene фазы III, NCT ID номер 94, которое взаимодействует с SMAD7. Этот препарат (Mongersen) исследовался у пациентов с болезнью Крона.