Наномедицина: медицинские применения нанотехнологий

Введение

Медицинское применение нанотехнологий

Наномедицина – это медицинское применение нанотехнологий. Она охватывает медицинские применения наноматериалов и биологических устройств, наноэлектронные биосенсоры и даже потенциальные будущие приложения молекулярной нанотехнологии, такие как биологические машины. Современные задачи наномедицины связаны с пониманием вопросов токсичности и воздействия на окружающую среду наноматериалов (материалов, структура которых имеет размеры в масштабе нанометров, то есть миллиардных долей метра). Функциональные свойства могут быть добавлены к наноматериалам путем их взаимодействия с биологическими молекулами или структурами. Размер наноматериалов сопоставим с размерами большинства биологических молекул и структур, поэтому они могут быть полезны как для биомедицинских исследований и применений in vivo, так и in vitro. На сегодняшний день интеграция наноматериалов с биологией привела к разработке диагностических устройств, контрастных веществ, аналитических инструментов, применений в физиотерапии и систем доставки лекарственных средств. Наномедицина стремится в ближайшем будущем предоставить ценный набор исследовательских инструментов и клинически полезных устройств. Национальная нанотехнологическая инициатива ожидает появления новых коммерческих применений в фармацевтической промышленности, включая усовершенствованные системы доставки лекарств, новые методы терапии и визуализацию in vivo. Исследования в области наномедицины финансируются программой общего фонда Национальных институтов здоровья США, поддерживающей четыре центра развития наномедицины. Объём продаж наномедицинской продукции достиг 16 миллиардов долларов в 2015 году, при этом ежегодно инвестируется не менее 3,8 миллиарда долларов в исследования и разработки в области нанотехнологий. Глобальное финансирование развивающихся нанотехнологий в последние годы увеличивалось на 45% в год, а объём продаж продукции превысил 1 триллион долларов в 2013 году. По мере роста наномедицинской индустрии ожидается её значительное влияние на экономику.

Доставка лекарств

Нанотехнологии обеспечили возможность доставки лекарств в специфические клетки с использованием наночастиц. Общее потребление лекарственного препарата и побочные эффекты могут быть значительно снижены путем доставки активного фармацевтического ингредиента исключительно в пораженный участок и в дозе, не превышающей необходимой. Таргетная доставка лекарств направлена на уменьшение побочных эффектов препаратов, одновременно снижая их расход и стоимость лечения. Кроме того, таргетная доставка уменьшает побочные эффекты, свойственные не очищенным препаратам, за счет минимизации нежелательного воздействия на здоровые клетки. Доставка лекарств фокусируется на максимизации биодоступности как в определенных участках организма, так и в течение определенного периода времени. Это потенциально может быть достигнуто с помощью молекулярного таргетинга с использованием наноинженерных устройств. Преимущество использования наномасштаба в медицинских технологиях заключается в том, что устройства меньшего размера менее инвазивны и могут быть имплантированы в организм, а также время протекания биохимических реакций значительно сокращается. Эти устройства быстрее и чувствительнее, чем традиционные системы доставки лекарств. Эффективность доставки лекарств с помощью наномедицины во многом зависит от: а) эффективной инкапсуляции лекарств, б) успешной доставки лекарства в целевой участок организма и в) успешного высвобождения лекарства. К 2019 году на рынке уже было несколько препаратов для доставки лекарств на основе нанотехнологий. Системы доставки лекарств, такие как наночастицы на основе липидов или полимеров, могут быть разработаны для улучшения фармакокинетики и биораспределения лекарственного средства. Однако фармакокинетика и фармакодинамика наномедицины значительно варьируются у разных пациентов. При разработке для обхода защитных механизмов организма наночастицы обладают полезными свойствами, которые могут быть использованы для улучшения доставки лекарств. Разрабатываются сложные механизмы доставки лекарств, включая возможность проникновения лекарств через клеточные мембраны и в цитоплазму клеток. Стимулируемый ответ – один из способов более эффективного использования лекарственных молекул. Лекарства вводятся в организм и активируются только при контакте с определенным сигналом. Например, препарат с низкой растворимостью может быть заменен системой доставки лекарств, содержащей как гидрофильную, так и гидрофобную среды, что улучшит его растворимость. Системы доставки лекарств также могут предотвращать повреждение тканей посредством регулируемого высвобождения лекарственного средства, снижать скорость клиренса лекарственного средства, уменьшать объем распределения и снижать воздействие на нецелевые ткани. Однако биораспределение этих наночастиц все еще не идеально из-за сложных реакций организма на нано- и микроразмерные материалы. Токсичность наночастиц варьируется в зависимости от размера, формы и материала. Эти факторы также влияют на накопление и повреждение органов, которые могут возникнуть. Наночастицы создаются для обеспечения длительного действия, но это приводит к их задержке в органах, особенно в печени и селезенке, поскольку они не могут быть расщеплены или выведены из организма. Накопление небиоразлагаемых материалов, как было показано, вызывает повреждение органов и воспаление у мышей. Магнитная таргетная доставка магнитных наночастиц в опухоль под воздействием неоднородных стационарных магнитных полей может привести к усилению роста опухоли. Чтобы избежать протуморогенных эффектов, следует использовать переменные электромагнитные поля. Наночастицы исследуются на предмет их потенциала в снижении устойчивости к антибиотикам или для различных антимикробных целей. Наночастицы также могут быть использованы для преодоления механизмов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Другая система доставки микроРНК, находящаяся на предварительной стадии исследований, – это наночастицы, образованные путем самосборки двух различных микроРНК, дерегулированных при раке. Одно из потенциальных применений основано на небольших электромеханических системах, таких как наноэлектромеханические системы, исследуемые для активного высвобождения лекарств и датчиков для возможного лечения рака с использованием наночастиц железа или золотых оболочек. Другая система доставки лекарств с использованием наночастиц – это использование аквасом, самособирающихся наночастиц с нанокристаллическим центром, покрытых полигидроксиолигомером, покрытым желаемым лекарством, которое защищает его от дегидратации и конформационных изменений. Исследуются потенциальные перспективы уникальной структуры и функции префолдина в наномедицине.

Nanotechnology has provided the possibility of delivering drugs to specific cells using the nanoparticles. The overall drug consumption and side effects may be lowered significantly by depositing the active pharmaceutical agent in the morbid region only and in no higher dose than needed. Targeted drug delivery is intended to reduce the side effects of drugs with concomitant decreases in consumption and treatment expenses. Additionally, targeted drug delivery reduces the side effect possessed by crude drug via minimizing undesired exposure to the healthy cells. Drug delivery focuses on maximizing bioavailability both at specific places in the body and over a period of time. This can potentially be achieved by molecular targeting by nanoengineered devices. A benefit of using nanoscale for medical technologies is that smaller devices are less invasive and can possibly be implanted inside the body, plus biochemical reaction times are much shorter. These devices are faster and more sensitive than typical drug delivery. The efficacy of drug delivery through nanomedicine is largely based upon: a) efficient encapsulation of the drugs, b) successful delivery of drug to the targeted region of the body, and c) successful release of the drug. Several nano delivery drugs were on the market by 2019. Drug delivery systems, lipid or polymer based nanoparticles, can be designed to improve the pharmacokinetics and biodistribution of the drug. However, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nanomedicine is highly variable among different patients. When designed to avoid the body's defence mechanisms, nanoparticles have beneficial properties that can be used to improve drug delivery. Complex drug delivery mechanisms are being developed, including the ability to get drugs through cell membranes and into cell cytoplasm. Triggered response is one way for drug molecules to be used more efficiently. Drugs are placed in the body and only activate on encountering a particular signal. For example, a drug with poor solubility will be replaced by a drug delivery system where both hydrophilic and hydrophobic environments exist, improving the solubility. Drug delivery systems may also be able to prevent tissue damage through regulated drug release; reduce drug clearance rates; or lower the volume of distribution and reduce the effect on non target tissue. However, the biodistribution of these nanoparticles is still imperfect due to the complex host's reactions to nano and microsized materials The toxicity of nanoparticles varies, depending on size, shape, and material. These factors also affect the build up and organ damage that may occur. Nanoparticles are made to be long lasting, but this causes them to be trapped within organs, specifically the liver and spleen, as they cannot be broken down or excreted. This build up of non biodegradable material has been observed to cause organ damage and inflammation in mice. Magnetic targeted delivery of magnetic nanoparticles to the tumor site under the influence of inhomogeneous stationary magnetic fields may lead to enhanced tumor growth. In order to circumvent the pro tumorigenic effects, alternating electromagnetic fields should be used. Nanoparticles are under research for their potential to decrease antibiotic resistance or for various antimicrobial uses. Nanoparticles might also be used to circumvent multidrug resistance (MDR) mechanisms. Another system for microRNA delivery under preliminary research is nanoparticles formed by the self assembly of two different microRNAs deregulated in cancer. One potential application is based on small electromechanical systems, such as nanoelectromechanical systems being investigated for the active release of drugs and sensors for possible cancer treatment with iron nanoparticles or gold shells. Another system of drug delivery involving nanoparticles is the use of aquasomes, self assembled nanoparticles with a nanocrystalline center, a coating made of a polyhydroxyl oligomer, covered in the desired drug, which protects it from dehydration and conformational change. The potential prospects of the unique structure and function of prefoldin in nanomedicine are being explored.

Образование изображений

Изучение in vivo – это еще одна область, где разрабатываются инструменты и устройства. Используя наночастицы в качестве контрастных агентов, такие методы визуализации, как ультразвук и МРТ, обеспечивают более благоприятное распределение и улучшенный контраст. В кардиоваскулярной визуализации наночастицы могут помочь визуализировать скопление крови, ишемию, ангиогенез, атеросклероз и локальные очаги воспаления. Отслеживание движения позволяет оценить, насколько эффективно распределяются лекарственные препараты или как происходит метаболизм веществ. Ранее было сложно отслеживать небольшие группы клеток по всему организму, поэтому ученые прибегали к их окрашиванию. Для того чтобы эти красители светились, требовалось их возбуждение светом определенной длины волны. Хотя красители разных цветов поглощают свет разных частот, для каждой клетки требовался отдельный источник света. Решением этой проблемы стало использование люминесцентных меток. Эти метки представляют собой квантовые точки, прикрепленные к белкам, которые проникают через клеточные мембраны в пораженные участки организма, заставляя их светиться и показывая рост или уменьшение опухоли, а также проблемы с органами.

Ощущение

Нанотехнология на чипе – это еще одно измерение технологии «лаборатория на чипе». Магнитные наночастицы, связанные с подходящим антителом, используются для маркировки специфических молекул, структур или микроорганизмов. В частности, наночастицы диоксида кремния инертны с фотофизической точки зрения и способны накапливать большое количество красителей внутри оболочки наночастицы. Наночастицы золота, помеченные короткими фрагментами ДНК, могут использоваться для обнаружения генетических последовательностей в образце. Многоцветная оптическая кодировка для биологических анализов достигается путем внедрения квантовых точек различного размера в полимерные микрочастицы. Нанопорообразная технология для анализа нуклеиновых кислот преобразует цепочки нуклеотидов непосредственно в электронные сигнатуры. Сенсорные тест-чипы, содержащие тысячи нанопроводов, способных обнаруживать белки и другие биомаркеры, выделяемые раковыми клетками, могут обеспечить обнаружение и диагностику рака на ранних стадиях по нескольким каплям крови пациента. Нанотехнологии способствуют совершенствованию использования артроскопов – устройств размером с карандаш, применяемых в хирургии с использованием освещения и камер, что позволяет хирургам проводить операции через небольшие разрезы. Чем меньше разрезы, тем быстрее заживление, что благоприятно для пациентов. Также ведутся работы над созданием артроскопа, диаметр которого меньше человеческого волоса. Исследования в области наноэлектроники для диагностики рака могут привести к разработке тестов, которые можно будет проводить в аптеках. Ожидается, что результаты будут высокоточными, а продукт – недорогим. Для анализа потребуется лишь небольшое количество крови, чтобы обнаружить рак в любой части тела примерно за пять минут с чувствительностью, в тысячу раз превышающей чувствительность стандартного лабораторного анализа. Эти устройства построены на основе нанопроводов для обнаружения раковых белков; каждый нанопроводный детектор настроен на чувствительность к определенному онкомаркеру. Нанотехнологии также способствовали персонализации онкологии для выявления, диагностики и лечения рака, позволяя адаптировать терапию к опухоли каждого конкретного пациента для повышения эффективности. Найдены способы целенаправленного воздействия на конкретную область тела, пораженную раком.

Nanotechnology on a chip is one more dimension of lab on a chip technology. Magnetic nanoparticles, bound to a suitable antibody, are used to label specific molecules, structures or microorganisms. In particular silica nanoparticles are inert from the photophysical point of view and might accumulate a large number of dye(s) within the nanoparticle shell. Gold nanoparticles tagged with short segments of DNA can be used for detection of genetic sequence in a sample. Multicolor optical coding for biological assays has been achieved by embedding different sized quantum dots into polymeric microbeads. Nanopore technology for analysis of nucleic acids converts strings of nucleotides directly into electronic signatures. Sensor test chips containing thousands of nanowires, able to detect proteins and other biomarkers left behind by cancer cells, could enable the detection and diagnosis of cancer in the early stages from a few drops of a patient's blood. Nanotechnology is helping to advance the use of arthroscopes, which are pencil sized devices that are used in surgeries with lights and cameras so surgeons can do the surgeries with smaller incisions. The smaller the incisions the faster the healing time which is better for the patients. It is also helping to find a way to make an arthroscope smaller than a strand of hair. Research on nanoelectronics based cancer diagnostics could lead to tests that can be done in pharmacies. The results promise to be highly accurate and the product promises to be inexpensive. They could take a very small amount of blood and detect cancer anywhere in the body in about five minutes, with a sensitivity that is a thousand times better a conventional laboratory test. These devices are built with nanowires to detect cancer proteins; each nanowire detector is primed to be sensitive to a different cancer marker. Nanotechnology has also helped to personalize oncology for the detection, diagnosis, and treatment of cancer. It is now able to be tailored to each individual's tumor for better performance. They have found ways that they will be able to target a specific part of the body that is being affected by cancer.

Лечение сепсиса

В отличие от диализа, который основан на принципе диффузии растворенных веществ в зависимости от их размера и ультрафильтрации жидкости через полупроницаемую мембрану, очистка с использованием наночастиц обеспечивает специфическое воздействие на целевые вещества. Кроме того, возможно удаление более крупных соединений, которые обычно не поддаются диализу. Процесс очистки основан на функционализированных наночастицах оксида железа или металлов, покрытых углеродом, обладающих ферромагнитными или суперпарамагнитными свойствами. Связывающие агенты, такие как белки или синтетические лиганды, ковалентно присоединены к поверхности частиц. Эти агенты способны взаимодействовать с целевыми соединениями, формируя агломераты. Приложение внешнего градиента магнитного поля позволяет воздействовать силой на наночастицы, что обеспечивает их отделение от основной жидкости и, следовательно, очистку ее от загрязнителей. Малый размер (< 100 нм) и большая площадь поверхности функциональных наномагнитов обеспечивают преимущества по сравнению с гемоперфузией – клинически используемым методом очистки крови, основанным на поверхностной адсорбции. Эти преимущества включают высокую емкость и доступность для связывающих агентов, высокую селективность к целевому соединению, быструю диффузию, низкое гидродинамическое сопротивление и малую дозировку.

Тканевая инженерия

Нанотехнологии могут применяться в тканевой инженерии для воспроизведения, восстановления или изменения формы поврежденных тканей с использованием подходящих наноматериалов в качестве каркасов и факторов роста. В случае успеха, тканевая инженерия может заменить традиционные методы лечения, такие как трансплантация органов или установка искусственных имплантатов. Наночастицы, такие как графен, углеродные нанотрубки, дисульфид молибдена и дисульфид вольфрама, используются в качестве армирующих агентов для создания механически прочных биоразлагаемых полимерных нанокомпозитов, предназначенных для применения в области тканевой инженерии костей. Добавление этих наночастиц в полимерную матрицу в небольших концентрациях (~0,2 мас. %) приводит к значительному улучшению прочностных характеристик полимерных нанокомпозитов при сжатии и изгибе. Потенциально, эти нанокомпозиты могут быть использованы в качестве нового, прочного и легкого композиционного материала для костных имплантатов. Например, был продемонстрирован аппарат для "сварки" мяса, способный соединить два куска куриного мяса в один, используя суспензию нанооболочек, покрытых золотом, активируемую инфракрасным лазером. Это может быть применено для "сварки" артерий во время хирургических операций. Другой пример – нанонефрология, то есть применение наномедицины в лечении заболеваний почек.

Разработка вакцины

Сегодня значительная часть вакцин против вирусных заболеваний создается с использованием нанотехнологий. Твердые липидные наночастицы – это новая система доставки для некоторых вакцин против SARS-CoV-2 (вируса, вызывающего COVID-19). Для усиления иммунного ответа на целевые антигены вакцины в последние десятилетия широко используются наноразмерные адъюванты. Неорганические наночастицы оксида алюминия, диоксида кремния и глины, а также органические наночастицы на основе полимеров и липидов, являются очень популярными адъювантами в современных составах вакцин. Наночастицы природных полимеров, таких как хитозан, полезны при разработке вакцин благодаря их биосовместимости и биоразлагаемости. Наночастицы церия представляются весьма перспективными как для усиления реакции на вакцинацию, так и для снижения воспаления, поскольку их адъювантная активность может быть скорректирована путем изменения параметров наночастиц (размер, кристалличность, состояние поверхности, стехиометрия и т.д.).

Медицинские изделия

Нейроэлектронный интерфейс – это перспективная задача, связанная с созданием наноустройств, которые позволят компьютерам соединяться и взаимодействовать с нервной системой. Реализация этой идеи требует разработки молекулярной структуры, обеспечивающей контроль и регистрацию нервных импульсов внешним компьютером. Стратегия с возможностью подзарядки подразумевает непрерывное или периодическое восполнение энергии из внешних источников – звуковых, химических, посредством кабеля, магнитных или биологических электрических источников, тогда как стратегия без подзарядки предполагает использование исключительно внутренней энергии, запас которой исчерпается по мере ее расхода. Разработана наномасштабная ферментативная биотопливная ячейка для автономных наноустройств, использующая глюкозу из биологических жидкостей, включая человеческую кровь и арбузы. Ограничением данной разработки является возможность возникновения электрических помех, утечек или перегрева из-за потребления энергии. Создание проводящей сети этой структуры чрезвычайно сложно, поскольку необходимо обеспечить ее точное позиционирование в нервной системе. Кроме того, структуры, формирующие интерфейс, должны быть совместимы с иммунной системой организма.

Машины для ремонта клеток

Молекулярная нанотехнология – это спекулятивное направление в нанотехнологии, касающееся возможности создания молекулярных сборщиков, машин, способных перестраивать материю в молекулярном или атомном масштабе. Наномедицина могла бы использовать этих нанороботов, вводимых в организм, для восстановления или обнаружения повреждений и инфекций. Молекулярная нанотехнология носит глубоко теоретический характер, стремясь предвидеть, какие изобретения могут породить нанотехнологии, и предложить программу будущих исследований. Предлагаемые элементы молекулярной нанотехнологии, такие как молекулярные сборщики и нанороботы, значительно превосходят современные возможности. Дальнейшие успехи в наномедицине могут привести к увеличению продолжительности жизни за счет восстановления многих процессов, считающихся ответственными за старение. К. Эрик Дрекслер, один из основоположников нанотехнологий, в своей книге 1986 года «Engines of Creation» выдвинул идею машин для восстановления клеток, включая те, которые работают внутри клеток и используют пока гипотетические молекулярные машины, а первое техническое обсуждение медицинских нанороботов принадлежит Роберту Фрейтасу и появилось в 1999 году. По словам Ричарда Фейнмана, его бывший аспирант и коллега Альберт Хиббс впервые предложил ему (около 1959 года) идею медицинского применения теоретических микромашин Фейнмана (см. нанотехнологии). Хиббс предположил, что некоторые ремонтные машины можно будет уменьшить до такой степени, что теоретически станет возможным (по выражению Фейнмана) «проглотить врача». Эта идея была включена в эссе Фейнмана 1959 года «На дне ещё много места».