Химический синтез кетоновых тел

Введение

Кетогенез – это биохимический процесс, посредством которого организмы производят кетоновые тела путем расщепления жирных кислот и кетогенных аминокислот, или других веществ. (При редких метаболических заболеваниях недостаточный глюконеогенез может вызывать чрезмерный кетогенез и гипогликемию, что может привести к жизнеугрожающему состоянию, известному как недиабетический кетоацидоз.) Кетоновые тела не обязательно образуются из жирных кислот; значительное их количество синтезируется только при недостатке углеводов и белков, когда жирные кислоты являются наиболее доступным источником энергии для их производства. Недавние исследования показывают, что глиальные клетки способны к кетогенезу, обеспечивая нейроны локально синтезированными кетоновыми телами для поддержания когнитивных функций.

Производство

Кетоновые тела вырабатываются главным образом в митохондриях клеток печени, и их синтез может происходить при недостатке глюкозы в крови, например, во время голодания. Кетогенез постоянно протекает у здорового человека. Кетогенез у здоровых людей в конечном итоге контролируется основным регуляторным белком AMPK, который активируется в условиях метаболического стресса, такого как дефицит углеводов. Его активация в печени ингибирует липогенез, стимулирует окисление жирных кислот, отключает ацетил-КоА-карбоксилазу, активирует малонил-КоА-декарбоксилазу и, следовательно, индуцирует кетогенез. Этанол является мощным ингибитором AMPK и, следовательно, может вызывать значительные нарушения в метаболическом состоянии печени, включая прекращение кетогенеза. Кетогенез также может происходить при недостаточном количестве инсулина (например, при диабете 1 типа и реже 2 типа), особенно в периоды "кетогенного стресса", например, при сопутствующих заболеваниях. Истощение запасов глюкозы и оксалоацетата может быть вызвано голоданием, интенсивными физическими упражнениями, диетами с высоким содержанием жиров или другими заболеваниями, все из которых усиливают выработку кетонов. Деаминированные аминокислоты, являющиеся кетогенными, такие как лейцин, также участвуют в цикле ТСА, образуя ацетоацетат и АКоА и тем самым производя кетоны. Помимо своей роли в синтезе кетоновых тел, HMG-КоА также является промежуточным звеном в синтезе холестерина, но эти этапы происходят в разных компартментах. Кетогенез происходит в митохондриях, в то время как синтез холестерина – в цитозоле, поэтому оба процесса регулируются независимо. β-гидроксибутират (формально не является кетоном согласно номенклатуре IUPAC) образуется под действием фермента D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы на ацетоацетат. Попадая в ткани, β-гидроксибутират преобразуется D-β-гидроксибутиратдегидрогеназой обратно в ацетоацетат вместе с протоном и молекулой NADH, последняя из которых обеспечивает энергией цепь переноса электронов и другие окислительно-восстановительные реакции. β-гидроксибутират является наиболее распространенным из кетоновых тел, за ним следует ацетоацетат и, наконец, ацетон.

Ketone bodies are produced mainly in the mitochondria of liver cells, and synthesis can occur in response to an unavailability of blood glucose, such as during fasting. Ketogenesis occurs constantly in a healthy individual. Ketogenesis in healthy individuals is ultimately under the control of the master regulatory protein AMPK, which is activated during times of metabolic stress, such as carbohydrate insufficiency. Its activation in the liver inhibits lipogenesis, promotes fatty acid oxidation, switches off acetyl CoA carboxylase, turns on malonyl CoA decarboxylase, and consequently induces ketogenesis. Ethanol is a potent AMPK inhibitor and therefore can cause significant disruptions in the metabolic state of the liver, including halting of ketogenesis, It can also take place when there is insufficient insulin (e. g. in type 1 (and less commonly type 2) diabetes), particularly during periods of "ketogenic stress" such as intercurrent illness. Depletion of glucose and oxaloacetate can be triggered by fasting, vigorous exercise, high fat diets or other medical conditions, all of which enhance ketone production. Deaminated amino acids that are ketogenic, such as leucine, also feed TCA cycle, forming acetoacetate & ACoA and thereby produce ketones. Besides its role in the synthesis of ketone bodies, HMG CoA is also an intermediate in the synthesis of cholesterol, but the steps are compartmentalised. Ketogenesis occurs in the mitochondria, whereas cholesterol synthesis occurs in the cytosol, hence both processes are independently regulated. β hydroxybutyrate (not technically a ketone according to IUPAC nomenclature) is generated through the action of the enzyme D β hydroxybutyrate dehydrogenase on acetoacetate. Upon entering the tissues, beta hydroxybutyrate is converted by D β hydroxybutyrate dehydrogenase back to acetoacetate along with a proton and a molecule of NADH, the latter of which goes on to power the electron transport chain and other redox reactions. β Hydroxybutyrate is the most abundant of the ketone bodies, followed by acetoacetate and finally acetone.

Регулирование

Кетогенез может происходить или не происходить, в зависимости от уровня доступных углеводов в клетке или организме. Это тесно связано с путями ацетил-КоА: когда в организме достаточно углеводов в качестве источника энергии, глюкоза полностью окисляется до CO2; ацетил-КоА образуется как промежуточный продукт в этом процессе, сначала входя в цикл лимонной кислоты, а затем полностью преобразуя его химическую энергию в АТФ посредством окислительного фосфорилирования. Когда в организме имеется избыток углеводов, часть глюкозы полностью метаболизируется, а часть запасается в виде гликогена или, при избытке цитратов, в виде жирных кислот (см. липогенез). Коэнзим А рециркулирует на этом этапе. Когда в организме нет свободных углеводов, жиры должны расщепляться до ацетил-КоА для получения энергии. В этих условиях ацетил-КоА не может метаболизироваться в цикле лимонной кислоты, поскольку промежуточные соединения цикла лимонной кислоты (в основном оксалоацетат) истощаются для обеспечения пути глюконеогенеза. В результате накопление ацетил-КоА активирует кетогенез. Инсулин и глюкагон являются ключевыми регулирующими гормонами кетогенеза, при этом инсулин является основным регулятором. Оба гормона регулируют гормончувствительную липазу и ацетил-КоА-карбоксилазу. Гормончувствительная липаза производит диглицериды из триглицеридов, высвобождая молекулу жирной кислоты для окисления. Ацетил-КоА-карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА из ацетил-КоА. Малонил-КоА снижает активность карнитинопальмитоилтрансферазы I, фермента, который транспортирует жирные кислоты в митохондрии для β-окисления. Инсулин ингибирует гормончувствительную липазу и активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым уменьшая количество исходных материалов для окисления жирных кислот и ингибируя их способность проникать в митохондрии. Глюкагон активирует гормончувствительную липазу и ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым стимулируя продукцию кетоновых тел и облегчая их поступление в митохондрии для β-окисления. Транспортер кетоновых тел, участвующий в транспорте через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер), регулируется PPARα, что влияет на транспорт кетоновых тел в мозг. Карнитин-пальмитоилтрансфераза также регулируется PPARα, что может влиять на транспорт жирных кислот в митохондрии. Некоторые виды раковых клеток не способны использовать кетоновые тела, поскольку у них нет необходимых ферментов для кетолиза. Предполагается, что активное участие в действиях, способствующих кетогенезу, может помочь справиться с последствиями некоторых видов рака.

Ketogenesis may or may not occur, depending on levels of available carbohydrates in the cell or body. This is closely related to the paths of acetyl CoA:
When the body has ample carbohydrates available as energy source, glucose is completely oxidized to CO2; acetyl CoA is formed as an intermediate in this process, first entering the citric acid cycle followed by complete conversion of its chemical energy to ATP in oxidative phosphorylation. When the body has excess carbohydrates available, some glucose is fully metabolized, and some of it is stored in the form of glycogen or, upon citrate excess, as fatty acids (see lipogenesis). Coenzyme A is recycled at this step. When the body has no free carbohydrates available, fat must be broken down into acetyl CoA in order to get energy. Under these conditions, acetyl CoA cannot be metabolized through the citric acid cycle because the citric acid cycle intermediates (mainly oxaloacetate) have been depleted to feed the gluconeogenesis pathway. The resulting accumulation of acetyl CoA activates ketogenesis. Insulin and glucagon are key regulating hormones of ketogenesis, with insulin being the primary regulator. Both hormones regulate hormone sensitive lipase and acetyl CoA carboxylase. Hormone sensitive lipase produces diglycerides from triglycerides, freeing a fatty acid molecule for oxidation. Acetyl CoA carboxylase catalyzes the production of malonyl CoA from acetyl CoA. Malonyl CoA reduces the activity of carnitine palmitoyltransferase I, an enzyme that brings fatty acids into the mitochondria for β oxidation. Insulin inhibits hormone sensitive lipase and activates acetyl CoA carboxylase, thereby reducing the amount of starting materials for fatty acid oxidation and inhibiting their capacity to enter the mitochondria. Glucagon activates hormone sensitive lipase and inhibits acetyl CoA carboxylase, thereby stimulating ketone body production, and making passage into the mitochondria for β oxidation easier. which is involved in transporting ketone bodies over membranes (including the blood–brain barrier), is regulated by PPARα, thus affecting ketone body transportation into the brain. Carnitine palmitoyltransferase is also upregulated by PPARα, which can affect fatty acid transportation into the mitochondria. Some kinds of cancer cells are unable to use ketone bodies, as they do not have the necessary enzymes to engage in ketolysis. It has been proposed that actively engaging in behaviors that promote ketogenesis could help manage the effects of some cancers.