Гены главного комплекса гистосовместимости человека на 6-й хромосоме.

Введение

Гены на 6-й хромосоме человека

Система лейкоцитарных антигенов человека (HLA) или комплекс генов на 6-й хромосоме человека, кодирующих белки клеточной поверхности, ответственные за регуляцию иммунной системы. Система HLA также известна как человеческая версия главного комплекса гистосовместимости (MHC), обнаруженного у многих животных. Мутации в генах HLA могут быть связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа и целиакия. Комплекс генов HLA расположен на участке длиной 3 Мбп в пределах 6-й хромосомы, в коротком плече (p) в позиции 21.3. Гены HLA обладают высокой полиморфностью, то есть имеют множество различных аллелей, что позволяет им тонко настраивать адаптивную иммунную систему. Белки, кодируемые определенными генами, также известны как антигены, в связи с их историческим открытием как факторов, влияющих на трансплантацию органов. HLA, соответствующие MHC I класса (A, B и C), все из которых относятся к группе HLA Class1, представляют пептиды изнутри клетки. Например, если клетка инфицирована вирусом, система HLA выводит фрагменты вируса на поверхность клетки, чтобы она могла быть уничтожена иммунной системой. Эти пептиды образуются из переваренных белков, расщепляемых в протеасомах. Как правило, эти пептиды представляют собой небольшие полимеры длиной около 8-10 аминокислот. Чужеродные антигены, представленные MHC класса I, привлекают Т-лимфоциты, называемые цитотоксическими Т-клетками (также известные как CD8-положительные Т-клетки), которые уничтожают клетки. Некоторые недавние исследования показали, что антигены длиной более 10 аминокислот, от 11 до 14 аминокислот, также могут быть представлены на MHC I, вызывая цитотоксический ответ Т-клеток. Белки MHC класса I ассоциируются с β2-микроглобулином, который, в отличие от белков HLA, кодируется геном на 15-й хромосоме. HLA, соответствующие MHC класса II (DP, DM, DO, DQ и DR), представляют антигены извне клетки Т-лимфоцитам. Эти антигены стимулируют пролиферацию Т-хелперов (также называемых CD4-положительными Т-клетками), которые, в свою очередь, стимулируют В-клетки, продуцирующие антитела, к выработке антител к этому конкретному антигену. Собственные антигены подавляются регуляторными Т-клетками. Предсказать, какие (фрагменты) антигенов будут представлены иммунной системе определенным типом HLA, сложно, но используемые технологии постоянно совершенствуются. HLA, соответствующие MHC класса III, кодируют компоненты системы комплемента. HLA выполняют и другие функции. Они важны для защиты от заболеваний. Они являются основной причиной отторжения органов после трансплантации. Они могут защищать от рака или не обеспечивать защиту (если их экспрессия подавлена инфекцией). HLA также могут быть связаны с восприятием запаха других людей и могут играть роль в выборе партнера, поскольку, по крайней мере, одно исследование показало более низкий, чем ожидалось, уровень сходства HLA между супругами в изолированной популяции. Помимо генов, кодирующих шесть основных белков, представляющих антигены, на комплексе HLA находится множество других генов, многие из которых участвуют в иммунной функции. Разнообразие HLA в популяции человека является одним из аспектов защиты от болезней, и, следовательно, вероятность того, что у двух неродственных людей будут идентичные молекулы HLA во всех локусах, крайне мала. Гены HLA исторически были идентифицированы благодаря возможности успешной трансплантации органов между людьми со схожими HLA.

The human leukocyte antigen (HLA) system or complex of genes on chromosome 6 in humans which encode cell surface proteins responsible for regulation of the immune system. The HLA system is also known as the human version of the major histocompatibility complex (MHC) found in many animals. Mutations in HLA genes may be linked to autoimmune diseases such as type I diabetes, and celiac disease. The HLA gene complex resides on a 3 Mbp stretch within chromosome 6, p arm at 21.3. HLA genes are highly polymorphic, which means that they have many different alleles, allowing them to fine tune the adaptive immune system. The proteins encoded by certain genes are also known as antigens, as a result of their historic discovery as factors in organ transplants. HLAs corresponding to MHC class I (A, B, and C), all of which are the HLA Class1 group, present peptides from inside the cell. For example, if the cell is infected by a virus, the HLA system brings fragments of the virus to the surface of the cell so that the cell can be destroyed by the immune system. These peptides are produced from digested proteins that are broken down in the proteasomes. In general, these particular peptides are small polymers, of about 8 10 amino acids in length. Foreign antigens presented by MHC class I attract T lymphocytes called killer T cells (also referred to as CD8 positive or cytotoxic T cells) that destroy cells. Some new work has proposed that antigens longer than 10 amino acids, 11 14 amino acids, can be presented on MHC I, eliciting a cytotoxic T cell response. MHC class I proteins associate with β2 microglobulin, which, unlike the HLA proteins, is encoded by a gene on chromosome 15. HLAs corresponding to MHC class II (DP, DM, DO, DQ, and DR) present antigens from outside of the cell to T lymphocytes. These particular antigens stimulate multiplication of T helper cells (also called CD4 positive T cells), which in turn stimulate antibody producing B cells to produce antibodies to that specific antigen. Self antigens are suppressed by regulatory T cells. Predicting which (fragments of) antigens will be presented to the immune system by a certain HLA type is difficult, but the technology involved is improving. HLAs corresponding to MHC class III encode components of the complement system. HLAs have other roles. They are important in disease defense. They are the major cause of organ transplant rejection. They may protect against cancers or fail to protect (if down regulated by an infection). HLA may also be related to people's perception of the odor of other people, and may be involved in mate selection, as at least one study found a lower than expected rate of HLA similarity between spouses in an isolated community. Aside from the genes encoding the six major antigen presenting proteins, many other genes, many involved in immune function, are located on the HLA complex. Diversity of HLAs in the human population is one aspect of disease defense, and, as a result, the chance of two unrelated individuals with identical HLA molecules on all loci is extremely low. HLA genes have historically been identified as a result of the ability to successfully transplant organs between HLA similar individuals.

Функции

Белки, кодируемые HLA, находятся на внешней поверхности клеток организма и (по сути) уникальны для каждого человека. Иммунная система использует HLA для распознавания собственных и чужих клеток. Любая клетка, несущая тип HLA данного человека, принадлежит ему и, следовательно, не является чужеродной.

В аутоиммунной системе

Типы HLA наследуются, и некоторые из них связаны с аутоиммунными заболеваниями и другими болезнями. У людей с определенными HLA-антигенами выше вероятность развития определенных аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, целиакия, СКВ (системная красная волчанка), миастения, инклюзионный миозит, синдром Шегрена и нарколепсия. Типирование HLA способствовало некоторому улучшению и ускорению диагностики целиакии и диабета 1 типа; однако, для полезности типирования DQ2 требуется либо высокоразрешающее B1*-типирование (различение *02:01 от *02:02), DQA1*-типирование, либо серотипирование DR. Современное серотипирование позволяет в один этап определить DQ8. Типирование HLA при аутоиммунных заболеваниях все чаще используется как инструмент диагностики. При целиакии это единственный эффективный способ дифференцировать родственников первой степени, находящихся в группе риска, от тех, кто не подвержен риску, до появления иногда необратимых симптомов, таких как аллергия и вторичные аутоиммунные заболевания.

При раке

Некоторые заболевания, обусловленные HLA, напрямую способствуют развитию рака. Глютен-чувствительная энтеропатия связана с повышенной частотой развития Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, а гомозиготы DR3 DQ2 входят в группу самого высокого риска, при этом почти 80% случаев Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с глютеном, приходится на эту группу. Однако чаще молекулы HLA играют защитную роль, распознавая повышение уровня антигенов, которые не терпимы из-за их низкой концентрации в нормальном состоянии. Аномальные клетки могут подвергаться апоптозу, который, как считается, опосредует развитие многих видов рака до момента диагностики.

Выбор партнера

Существуют доказательства неслучайного выбора партнера в отношении определенных генетических характеристик. Это привело к возникновению области, известной как генетический подбор пар.

Классификация

Белки MHC класса I формируют функциональный рецептор на большинстве клеток организма, имеющих ядро.

Изменчивость

Локусы MHC – одни из наиболее генетически изменчивых кодирующих локусов у млекопитающих, и человеческие HLA локусы не являются исключением. Несмотря на то, что человеческая популяция несколько раз в своей истории переживала сокращение численности, которое могло привести к фиксации многих локусов, HLA локусы, по-видимому, выдержали такие периоды сокращения, сохранив значительное разнообразие. Из 9 вышеупомянутых локусов большинство сохранили дюжину или более аллельных групп для каждого локуса, что значительно превышает уровень сохраненного разнообразия для подавляющего большинства человеческих локусов. Это согласуется с гетерозиготным или сбалансированным отбором для этих локусов. Кроме того, некоторые HLA локусы являются одними из наиболее быстро эволюционирующих кодирующих регионов в геноме человека. Один из механизмов диверсификации был отмечен при изучении амазонских племен Южной Америки, где наблюдалась интенсивная конверсия генов между различными аллелями и локусами в каждом классе генов HLA. Реже отмечались продуктивные рекомбинации на больших расстояниях в пределах генов HLA, приводящие к образованию химерных генов. Шесть локусов имеют более 100 обнаруженных в человеческой популяции аллелей. Среди них наиболее изменчивыми являются HLA B и HLA DRB1. По состоянию на 2012 год количество определенных аллелей представлено в таблице ниже. Для интерпретации этой таблицы необходимо учитывать, что аллель – это вариант нуклеотидной (ДНК) последовательности в локусе, при этом каждый аллель отличается от всех остальных аллелей как минимум в одной позиции (однонуклеотидный полиморфизм, SNP). Большинство этих изменений приводят к изменению аминокислотной последовательности, что влечет за собой незначительные или существенные функциональные различия в белке. Существуют факторы, ограничивающие это разнообразие. Определенные аллели, такие как DQA1*05:01 и DQA1*05:05, кодируют белки с идентично обработанными продуктами. Другие аллели, такие как DQB1*0201 и DQB1*0202, производят функционально сходные белки. Для класса II (DR, DP и DQ) аминокислотные варианты в пептидсвязывающем участке рецептора обычно приводят к образованию молекул с различной способностью к связыванию. Однако частоты генов наиболее распространенных аллелей (>5%) HLA A, B, C и HLA DPA1, DPB1, DQA1, DQB1 и DRB1 из Южной Америки были зафиксированы на основе типирования и секвенирования, проведенных в исследованиях генетического разнообразия, а также в когортных исследованиях. Кроме того, собрана информация о частотах аллелей генов HLA I и HLA II для европейской популяции. В обоих случаях распределение частот аллелей демонстрирует региональные различия, связанные с историей популяций.

MHC loci are some of the most genetically variable coding loci in mammals, and the human HLA loci are no exceptions. Despite the fact that the human population went through a constriction several times during its history that was capable of fixing many loci, the HLA loci appear to have survived such a constriction with a great deal of variation. Of the 9 loci mentioned above, most retained a dozen or more allele groups for each locus, far more preserved variation than the vast majority of human loci. This is consistent with a heterozygous or balancing selection coefficient for these loci. In addition, some HLA loci are among the fastest evolving coding regions in the human genome. One mechanism of diversification has been noted in the study of Amazonian tribes of South America that appear to have undergone intense gene conversion between variable alleles and loci within each HLA gene class. Less frequently, longer range productive recombinations through HLA genes have been noted producing chimeric genes. Six loci have over 100 alleles that have been detected in the human population. Of these, the most variable are HLA B and HLA DRB1. As of 2012, the number of alleles that have been determined are listed in the table below. To interpret this table, it is necessary to consider that an allele is a variant of the nucleotide (DNA) sequence at a locus, such that each allele differs from all other alleles in at least one (single nucleotide polymorphism, SNP) position. Most of these changes result in a change in the amino acid sequences that result in slight to major functional differences in the protein. There are issues that limit this variation. Certain alleles like DQA1*05:01 and DQA1*05:05 encode proteins with identically processed products. Other alleles like DQB1*0201 and DQB1*0202 produce proteins that are functionally similar. For class II (DR, DP and DQ), amino acid variants within the receptor's peptide binding cleft tend to produce molecules with different binding capability. However, the gene frequencies of the most common alleles (>5%) of HLA A, B, C and HLA DPA1, DPB1, DQA1, DQB1, and DRB1 from South America have been reported from the typing and sequencing carried out in genetic diversity studies and cases and controls. In addition, information on the allele frequencies of HLA I and HLA II genes for the European population has been compiled. In both cases the distribution of allele frequencies reveals a regional variation related with the history of the populations.

Общие, хорошо зарегистрированные и редкие аллели

Хотя количество идентифицированных аллелей HLA велико, приблизительно 40% этих аллелей представляются уникальными, поскольку были выявлены только у отдельных индивидуумов. Примерно треть аллелей была зарегистрирована более трех раз у неродственных людей. В связи с различиями в частоте обнаружения отдельных аллелей HLA предпринимались попытки классифицировать аллели в каждом экспрессируемом локусе HLA по их распространенности. Результатом является каталог распространенных и хорошо документированных (CWD) аллелей HLA, а также каталог редких и очень редких аллелей HLA. Клеточный анализ более чувствителен к выявлению различий HLA, чем серотипирование, поскольку незначительные различия, не распознаваемые аллоантисыворотками, могут стимулировать Т-клетки. Этот тип типирования обозначается как типы Dw. Серотипированный DR1 клеточно определяется как Dw1 или Dw20, и так далее для других серотипированных DR. В таблице представлены связанные с этим клеточные специфичности аллелей DR. Однако клеточное типирование характеризуется непоследовательностью в реакции между клеточными типами индивидуумов, иногда приводящей к результатам, отличающимся от ожидаемых. Наряду с трудностями клеточного анализа в создании и поддержании реагентов для клеточного типирования, клеточный анализ заменяется методом типирования на основе ДНК. Юго-восточный Иран и Пакистан, Индия). Африка, Южный Иран и Аравия демонстрируют сложность типирования в регионах, заселенных ранее. Аллельное разнообразие делает необходимым использование широкого типирования антигенов с последующим секвенированием генов, поскольку существует повышенный риск неправильной идентификации при использовании методов серотипирования. В конечном итоге, на семинаре, основанном на анализе последовательностей, решается, к какой серогруппе отнести новый аллель – по последовательности или по реактивности. После подтверждения последовательности ей присваивается номер. Например, новый аллель B44 может получить серотип (т.е. B44) и идентификатор аллеля, т.е. B*44:65, поскольку это 65-й обнаруженный аллель B44. Marsh et al. (2005). Один из предложенных механизмов – половой отбор, при котором самки способны распознавать самцов с HLA, отличными от их собственных. Хотя локусы, кодирующие DQ и DP, имеют меньше аллелей, комбинации A1:B1 могут теоретически создать 7755 DQ и 5270 DP αβ гетеродимеров соответственно. Хотя в человеческой популяции не существует такого количества изоформ, каждый индивидуум может нести 4 вариабельные изоформы DQ и DP, увеличивая потенциальное количество антигенов, которые эти рецепторы могут представить иммунной системе. Исследования вариабельных позиций DP, DR и DQ показывают, что остатки, контактирующие с пептидными антигенами на молекулах класса II, чаще всего являются сайтами вариаций в первичной структуре белка. Таким образом, благодаря сочетанию интенсивного аллельного разнообразия и/или спаривания субъединиц, пептидные рецепторы класса II способны связывать практически бесконечное количество вариаций пептидов длиной 9 аминокислот или более, защищая скрещивающиеся субпопуляции от возникающих или эпидемических заболеваний. У индивидуумов в популяции часто встречаются различные гаплотипы, что приводит к множеству комбинаций даже в небольших группах. Это разнообразие повышает выживаемость таких групп и препятствует эволюции эпитопов у патогенов, которые в противном случае могли бы быть защищены от иммунной системы.

Although the number of individual HLA alleles that have been identified is large, approximately 40% of these alleles appear to be unique, having only been identified in single individuals. Roughly a third of alleles have been reported more than three times in unrelated individuals. Because of this variation in the rate at which of individual HLA alleles are detected, attempts have been made to categorize alleles at each expressed HLA locus in terms of their prevalence. The result is a catalog of common and well documented (CWD) HLA alleles, and a catalogue of rare and very rare HLA alleles. The cellular assay is more sensitive in detecting HLA differences than serotyping. This is because minor differences unrecognized by alloantisera can stimulate T cells. This typing is designated as Dw types. Serotyped DR1 has cellularly defined as either of Dw1 or of Dw20 and so on for other serotyped DRs. Table shows associated cellular specificities for DR alleles. However, cellular typing has inconsistency in the reaction between cellular type individuals, sometimes resulting differently from predicted. Together with difficulty of cellular assay in generating and maintaining cellular typing reagents, cellular assay is being replaced by DNA based typing method. Southeastern Iran and Pakistan, India). Africa, Southern Iran, and Arabia show the difficulty in typing areas that were settled earlier. Allelic diversity makes it necessary to use broad antigen typing followed by gene sequencing because there is an increased risk of misidentifying by serotyping techniques. In the end, a workshop, based on sequence, decides which new allele goes into which serogroup either by sequence or by reactivity. Once the sequence is verified, it is assigned a number. For example, a new allele of B44 may get a serotype (i. e. B44) and allele ID i. e. B*44:65, as it is the 65th B44 allele discovered. Marsh et al. (2005) One proposed mechanism is sexual selection in which females are able to detect males with different HLA relative to their own type. While the DQ and DP encoding loci have fewer alleles, combinations of A1:B1 can produce a theoretical potential of 7,755 DQ and 5,270 DP αβ heterodimers, respectively. While nowhere near this number of isoforms exist in the human population, each individual can carry 4 variable DQ and DP isoforms, increasing the potential number of antigens that these receptors can present to the immune system. Studies of the variable positions of DP, DR, and DQ reveal that peptide antigen contact residues on class II molecules are most frequently the site of variation in the protein primary structure. Therefore, through a combination of intense allelic variation and/or subunit pairing, the class II peptide receptors are capable of binding an almost endless variation of peptides of 9 amino acids or longer in length, protecting interbreeding subpopulations from nascent or epidemic diseases. Individuals in a population frequently have different haplotypes, and this results in many combinations, even in small groups. This diversity enhances the survival of such groups, and thwarts evolution of epitopes in pathogens, which would otherwise be able to be shielded from the immune system.

Антитела

Антитела к HLA обычно не образуются естественным образом и, за редкими исключениями, формируются в результате иммунологической стимуляции инородным материалом, содержащим чужие HLA, посредством переливания крови, беременности (антигены, унаследованные от отца), или трансплантации органов или тканей. Предложено использовать антитела к HLA-гаплотипам, связанным с заболеваниями, для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний. Выявлено, что донор-специфические антитела к HLA ассоциированы с отторжением трансплантата при трансплантации почек, сердца, легких и печени. Эти донор-специфические антитела к HLA могут присутствовать до трансплантации в результате сенсибилизации к предыдущим трансплантациям или беременности, но также могут возникать de novo после трансплантации. Существует явная связь между риском сенсибилизации к антителам HLA и HLA- (молекулярным) несовместимостью донора и реципиента.

Соответствие HLA для больных братьев и сестер

При некоторых заболеваниях, требующих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, преимплантационная генетическая диагностика может быть использована для рождения ребенка-донора с идентичным HLA, хотя существуют и этические вопросы.