Введение
Набор биохимических реакций
The urea cycle (also known as the ornithine cycle) is a cycle of biochemical reactions that produces urea (NH2)2CO from ammonia (NH3). Animals that use this cycle, mainly amphibians and mammals, are called ureotelic. The urea cycle converts highly toxic ammonia to urea for excretion. This cycle was the first metabolic cycle to be discovered (Hans Krebs and Kurt Henseleit, 1932), five years before the discovery of the TCA cycle. This cycle was described in more detail later on by Ratner and Cohen. The urea cycle takes place primarily in the liver and, to a lesser extent, in the kidneys.
Цикл мочевины (также известный как цикл орнитина) — это цикл биохимических реакций, в результате которых из аммиака (NH3) образуется мочевина (NH2)2CO. Животные, использующие этот цикл, в основном земноводные и млекопитающие, называются уреотелическими. Цикл мочевины преобразует высокотоксичный аммиак в мочевину для выведения из организма. Этот цикл был первым открытым метаболическим циклом (Ханс Кребс и Курт Хенселит, 1932), за пять лет до открытия цикла трикарбоновых кислот (ТЦК). Позднее цикл был более детально описан Ратнером и Коэном. Цикл мочевины протекает главным образом в печени и в меньшей степени в почках.
The urea cycle (also known as the ornithine cycle) is a cycle of biochemical reactions that produces urea (NH2)2CO from ammonia (NH3). Animals that use this cycle, mainly amphibians and mammals, are called ureotelic. The urea cycle converts highly toxic ammonia to urea for excretion. This cycle was the first metabolic cycle to be discovered (Hans Krebs and Kurt Henseleit, 1932), five years before the discovery of the TCA cycle. This cycle was described in more detail later on by Ratner and Cohen. The urea cycle takes place primarily in the liver and, to a lesser extent, in the kidneys.
Первая реакция: вхождение в мочевиночный цикл
Перед началом цикла мочевины аммиак превращается в карбамоилфосфат. Эта реакция катализируется карбамоилфосфатсинтетазой I и требует затрат двух молекул АТФ.
N-ацетилглутаминовая кислота
Синтез карбамоилфосфата и цикл мочевины зависят от присутствия N-ацетилглутаминовой кислоты (NAcGlu), которая аллостерически активирует CPS1. NAcGlu является обязательным активатором карбамоилфосфатсинтетазы. Синтез NAcGlu N-ацетилглутаматсинтазой (NAGS) стимулируется как Arg, аллостерическим стимулятором NAGS, так и Glu, продуктом трансаминационных реакций и одним из субстратов NAGS, концентрации которых повышаются при увеличении содержания свободных аминокислот. Таким образом, Glu не только является субстратом для NAGS, но и служит активатором цикла мочевины.
Концентрации субстрата
Остальные ферменты цикла контролируются концентрацией их субстратов. Таким образом, наследственные дефициты ферментов цикла, отличных от ARG1, не приводят к значительному снижению продукции мочевины (если какой-либо фермент цикла полностью отсутствует, смерть наступает вскоре после рождения). Скорее, субстрат дефицитного фермента накапливается, увеличивая скорость дефицитной реакции до нормальной. Однако, аномальное накопление субстрата не проходит бесследно. Концентрации субстратов повышаются по всему циклу вплоть до NH4+, что приводит к гипераммониемии (повышенный уровень [NH4+]P). Хотя основная причина токсичности NH4+ полностью не выяснена, высокий уровень [NH4+] оказывает огромное напряжение на систему выведения NH4+, особенно в головном мозге (симптомы дефицита ферментов цикла мочевины включают интеллектуальную недостаточность и вялость). Эта система выведения включает GLUD1 и GLUL, которые снижают концентрацию 2-оксоглутарата (2OG) и Glu. Головной мозг наиболее чувствителен к истощению этих запасов. Снижение уровня 2OG замедляет цикл Кребса, в то время как Glu является как нейротрансмиттером, так и предшественником ГАМК, другого нейротрансмиттера. (стр. 734)
Связь с циклом лимонной кислоты
Мочевинный цикл и цикл лимонной кислоты – независимые, но взаимосвязанные циклы. Один из атомов азота в мочевинном цикле образуется в результате трансаминирования оксалоацетата в аспартат. Фумарат, образующийся на третьем этапе, также является промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты и возвращается в этот цикл. Генетические дефекты ферментов, участвующих в цикле, могут возникать и обычно проявляются в течение нескольких дней после рождения. Новорожденный ребенок обычно испытывает периодические приступы рвоты и периоды вялости. Нарушения мочевинного цикла могут диагностироваться и у взрослых, при этом симптомы могут включать эпизоды делирия, вялость и симптомы, сходные с инсультом. Помимо этих симптомов, при нарушении функции мочевинного цикла в печени у пациента может развиться цирроз. Мутации приводят к дефициту различных ферментов и транспортеров, участвующих в мочевинном цикле, и вызывают нарушения мочевинного цикла. Все дефекты мочевинного цикла, за исключением дефицита ОТК, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит ОТК наследуется как рецессивное Х-сцепленное заболевание, хотя у некоторых женщин могут наблюдаться симптомы. Большинство нарушений мочевинного цикла сопровождаются гипераммониемией, однако при аргининемии и некоторых формах аргининосукциновой ацидурии уровень аммиака не повышается.