Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Көліктік ақуыздар отбасы
Family of transport proteins
BK (үлкен калий) арналары – үлкен өткізгіштігі бар кальцийге сезімтал калий арналары, сондай-ақ Maxi K, slo1 немесе Kca1.1 деп те аталады. BK арналары – жасуша мембранасы арқылы үлкен мөлшерде калий иондарын (K+) өткізетін, кернеуге сезімтал калий арналары, сондықтан олар "үлкен калий" деп аталады. Бұл арналар электрлік әсер арқылы немесе жасуша ішіндегі Ca2+ концентрациясын арттыру арқылы (ашылу арқылы) белсендіріледі. BK арналары тәуліктік мінез-құлық ритмдері және нейрондық қозуды реттеуге көмектеседі. BK арналары – организмдегі көптеген процестерге қатысатын, кең таралған арна. Олардың құрылымы тетрамерлік болып келеді және трансмембраналық домен, кернеуді сезу домені, калий арнасы домені және цитоплазмалық C-терминал доменінен тұрады, олардың көптеген рентгендік құрылымдары белгілі. Олардың функциясы – деполяризацияға немесе кальций деңгейінің артуына жауап ретінде калийдің сыртқа ағып шығуына мүмкіндік беру арқылы мембраналық потенциалды қайта поляризациялау болып табылады.
BK channels (big potassium), are large conductance calcium activated potassium channels, also known as Maxi K, slo1, or Kca1.1. BK channels are voltage gated potassium channels that conduct large amounts of potassium ions (K+) across the cell membrane, hence their name, big potassium. These channels can be activated (opened) by either electrical means, or by increasing Ca2+ concentrations in the cell. BK channels help regulate physiological processes, such as circadian behavioral rhythms and neuronal excitability. BK channels are also involved in many processes in the body, as it is a ubiquitous channel. They have a tetrameric structure that is composed of a transmembrane domain, voltage sensing domain, potassium channel domain, and a cytoplasmic C terminal domain, with many X ray structures for reference. Their function is to repolarize the membrane potential by allowing for potassium to flow outward, in response to a depolarization or increase in calcium levels.
Құрылымы
Құрылымы жағынан BK арналары вольтаж және лигандпен жабылатын калий арналарына гомологты, вольтаж сенсоры және поры мембрананы қамтитын домен, сондай-ақ жасушаішілік кальций мен магнийді байланыстыруға арналған цитозольдік доменге ие. Вольтажды сезу домені және поры жабылатын домендер жиынтығы мембраналық домендер деп аталады және тиісінше S1-S4 және S5-S6 трансмембраналық сегменттерінен құралады. S4 спиралінде негізгі вольтаж сенсоры ретінде қызмет ететін бірнеше оң зарядталған қалдықтар бар. BK арналары вольтажға жабылатын K⁺ арналарына өте ұқсас, бірақ BK арналарында тек бір оң зарядталған қалдық (Arg213) мембрана арқылы вольтажды сезуге қатысады және вольтажға сезімталдықты қамтамасыз етеді. Цитозольдік домен екі RCK (калий өткізгіштігін реттеуші) доменнен – RCK1 және RCK2-ден тұрады. Бұл домендерде екі жоғары сәйкестікке ие Ca²⁺ байланысу орны бар: біреуі RCK1 доменінде, ал екіншісі RCK2 доменінде орналасқан аспарт қышқылы (Asp) қалдықтарынан тұратын «Ca²⁺ ыдысы» деп аталатын аймақта. Mg²⁺ байланысу орны VSD және цитозольдік домен арасында орналасқан, оны S0-S1 циклындағы Asp қалдықтары, S2 цитозольдік шетіндегі аспарагин қалдықтары және RCK1-дегі глутамин қалдықтары құрайды. Протеинкиназа C (PKC) арқылы S695 фосфорилирлеу арқылы BK арнасының белсенділігін тежеу, арнаның α-бөлімшесінің C-терминалындағы S1151 фосфорилирлеуіне байланысты. Тежеудің табысты болуы үшін тетрамерлік құрылымдағы фосфорилирлеулердің біреуі ғана қажет. Протеин фосфатазасы 1 S695 фосфорилирлеуіне қарсы әрекет етеді. PKC арнаның ашылу ықтималдығын арнаның ашық уақытын қысқарту және жабық күйін ұзарту арқылы төмендетеді. PKC бір арналы өткізгіштікке, вольтажға тәуелділікке немесе BK арналарының кальцийге сезімталдығына әсер етпейді. Вольтаж және кальций екі параллель механизм арқылы BK арналарын белсендіреді, мұнда вольтаж сенсорлары мен Ca²⁺ байланысу орындары белсендіру қақпасына тәуелсіз түрде қосылады, екі механизм арасындағы әлсіз өзара әрекеттесуден басқа. Ca²⁺ ыдысы төмен Ca²⁺ концентрациясында белсендіру кинетикасын жеделдетеді, ал RCK1 орны белсендіру және деактивация кинетикасына әсер етеді. Бұл синапстық берілудің және жасуша деңгейіндегі электрлік разрядтың модуляциясы басқа калий-кальций арналарымен бірге BK арнасының экспрессиясына байланысты. Бұл арналардың ашылуы калийдің тепе-теңдік потенциалына қарай итереді және осылайша әрекет потенциалдарының реполяризациясын жеделдетуге көмектеседі. АХП-ның жылдам фазасындағы BK арналарының рөлі гиппокампта кеңінен зерттелді. Мидың кішкентай мидағы Пуркинье жасушаларында көптеген BK арналары бар, осылайша олардың қозғалыс координациясы және функциядағы рөлін көрсетеді. азот оксиді және күкірт сутегі. BK арналарына қатысы бар ақуыздардың немесе BK арналарын кодтайтын гендердің мутациялары көптеген ауруларға себеп болуы мүмкін. BK арналарының дисфункциясы эпилепсия, қатерлі ісік, қант диабеті, астма және гипертония сияқты көптеген ауруларда көрінеді, сондай-ақ зәр шығару жиілігінің жоғарылауында да. BK арналарын бағытталған синтетикалық молекулаларды жасауға әрекеттер жасалды, бірақ олардың күш-жігері осы уақытқа дейін көбінесе тиімсіз болды. Мысалы, Bristol Myers Squibb әзірлеген BMS 204352 молекуласы плацебомен салыстырғанда инсультпен ауыратын науқастардың клиникалық жағдайын жақсартпады. Алайда, BKCa арналарына агонист ретінде BMS 204352, Fmr1 нокаут егешқұйрықтарында байқалған кемшіліктерді емдеуде белгілі бір табысқа жетті, бұл Х-хромосомаға байланысты әлсіз X синдромының моделі. BK арналары сонымен қатар ишемияда блокатор ретінде де әрекет етеді және инсультпен емдеу үшін оны қолдануды зерттеуде маңызды рөл атқарады.
Structurally, BK channels are homologous to voltage and ligand gated potassium channels, having a voltage sensor and pore as the membrane spanning domain and a cytosolic domain for the binding of intracellular calcium and magnesium. The voltage sensing domain and pore gated domain are collectively referred as the membrane spanning domains and are formed by transmembrane segments S1 S4 and S5 S6, respectively. Within the S4 helix contains a series of positively charged residues which serve as the primary voltage sensor. BK channels are quite similar to voltage gated K⁺ channels, however, in BK channels only one positively charged residue (Arg213) is involved in voltage sensing across the membrane. and voltage sensitivity. The Cytosolic domain is composed of two RCK (regulator of potassium conductance) domains, RCK1 and RCK2. These domains contain two high affinity Ca²⁺ binding sites: one in the RCK1 domain and the other in a region termed the Ca²⁺ bowl that consists of a series of Aspartic acid (Asp) residues that are located in the RCK2 domain. The Mg²⁺ binding site is located between the VSD and the cytosolic domain, which is formed by: Asp residues within the S0 S1 loop, Asparagine residues in the cytosolic end of S2, and Glutamine residues in RCK1. Inhibition of BK channel activity by phosphorylation of S695 by protein kinase C (PKC) is dependent on the phosphorylation of S1151 in C terminus of channel alpha subunit. Only one of these phosphorylations in the tetrameric structure needs to occur for inhibition to be successful. Protein phosphatase 1 counteracts phosphorylation of S695. PKC decreases channel opening probability by shortening the channel open time and prolonging the closed state of the channel. PKC does not affect the single channel conductance, voltage dependence, or the calcium sensitivity of BK channels. Voltage and calcium activate BK channels using two parallel mechanisms, with the voltage sensors and the Ca²⁺ bindings sites coupling to the activation gate independently, except for a weak interaction between the two mechanisms. The Ca²⁺ bowl accelerates activation kinetics at low Ca²⁺ concentrations while RCK1 site influences both activation and deactivation kinetics. This modulation of synaptic transmission and electrical discharge at the cellular level is due to BK channel expression in conjunction with other potassium calcium channels. The opening of these channels causes a drive towards the potassium equilibrium potential and thus play a role in speeding up the repolarization of action potentials. The role that BK channels have in the fast phase of AHP has been studied extensively in the hippocampus. There are many BK channels in Purkinje cells in the cerebellum, thus highlighting their role in motor coordination and function. nitric oxide, and hydrogen sulphide. Mutations in the proteins involved with BK channels or genes encoding BK channels are involved in many diseases. A malfunction of BK channels can proliferate in many disorders such as: epilepsy, cancer, diabetes, asthma, and hypertension. and overactive bladder. There have been attempts to develop synthetic molecules targeting BK channels, however their efforts have proven largely ineffective thus far. For instance, BMS 204352, a molecule developed by Bristol Myers Squibb, failed to improve clinical outcome in stroke patients compared to placebo. However, there have been some success from the agonist to BKCa channels, BMS 204352, in treating deficits observed in Fmr1 knockout mice, a model of Fragile X syndrome. BK channels also function as a blocker in ischemia and are a focus in investigating its use as a therapy for stroke.
Болашақ бағыттары
БК арналарын қолданатын терапиялық стратегиялардың көптеген қолданыс орындары бар. БК арналарын бөгеу нейротрансмиттерлердің бөлінуінің артуына әкелетінін көрсететін зерттеулер жүргізілді, бұл танымдық қабілеттерді жақсарту, есте сақтауды күшейту және депрессияны жеңілдету саласындағы болашақ терапиялық мүмкіндіктерді көрсетеді. Алкогольге реакция да БК арналарымен байланысты, сондықтан осы қарым-қатынасты жақсы түсіну алкоголизммен күресіп жатқан науқастарға көмектеседі. БК арналарына түсетін тотығу стресі жүрек-қан тамырларының босаңсуы арқылы қан қысымын төмендетудің қарттық және аурумен байланысты салдарына әкелуі мүмкін. Осылайша, сигнал беру жүйесі гипертония мен атеросклерозды емдеудегі ɑ суббірлігін бағыттап, осы зиянды әсерлердің алдын алуға қатыса алады. Сонымен қатар, БК арналарының қатерлі ісіктер мен олардың дамуындағы рөлі әлі толыққанды зерттелмеген. Сондықтан, ісіктер мен қатерлі ісіктерге әсер ететін БК арналарының нақты аспектілері туралы ақпарат жеткіліксіз. Осы мәселені одан әрі зерттеу маңызды, себебі бұл қатерлі ісіктерді емдеуде үлкен прогреске әкелуі мүмкін. Эпилепсияның нейрондардың жоғары сезімталдығынан туындайтыны белгілі, ал БК арналары осы сезімталдықты бақылауда маңызды рөл атқарады. Демек, осыны түсіну эпилепсияны емдеуге көмектеседі. Жалпы алғанда, БК арналары ауруларды емдеу үшін қолданылатын болашақ фармакологиялық препараттарды әзірлеу үшін маңызды нысана болып табылады.
There are many applications for therapeutic strategies involving BK channels. There has been research displaying that a blockage of BK channels results in an increase in neurotransmitter release, effectively indicating future therapeutic possibilities in cognition enhancement, improved memory, and relieving depression. A behavioral response to alcohol is also modulated by BK channels, therefore further understanding of this relationship can aid treatment in patients who are alcoholics. Oxidative stress on BK channels can lead to the negative impairments of lowering blood pressure through cardiovascular relaxation have on both aging and disease. Thus, the signaling system can be involved in treating hypertension and atherosclerosis through targeting of the ɑ subunit to prevent these detrimental effects. Furthermore, the known role that BK channels can play in cancer and tumors is limited. Thus, there is not a lot of current knowledge regarding specific aspects of BK channels that can influence tumors and cancers. Further study is crucial, as this could lead to immense development in treatments for those with cancer and tumors. It is known that epilepsies are due to over excitability of neurons, which BK channels have a large impact on controlling hyperexcitability. Therefore, understanding could influence the treatment of epilepsy. Overall, BK channels are a target for future pharmacological agents that can be used for benevolent treatments of disease.