Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ферменттер класы
Class of enzymes
Пируваткиназа – гликолиздің соңғы қадамына қатысатын фермент. Ол фосфоэнолпируваттан (ФЕП) аденозин дифосфатына (АДФ) фосфат тобының ауысуын катализдейді, нәтижесінде бір молекула пируват және бір молекула АТФ түзіледі. Пируваткиназа бұрынында дұрыс есімделмеген (қалыпты киназаға сәйкес келмейтін), себебі пируваттың фосфорилирленуін тікелей катализдемейтіні анықталған, ал мұндай процесс физиологиялық жағдайларда жүрмейді. Жануарларда пируваткиназа төрт түрлі, тіндік ерекше изоэнзимдер түрінде кездеседі, олардың әрқайсысы әртүрлі тіндердің метаболизмі талаптарына бейімделуге қажетті нақты кинетикалық қасиеттерге ие.
Pyruvate kinase is the enzyme involved in the last step of glycolysis. It catalyzes the transfer of a phosphate group from phosphoenolpyruvate (PEP) to adenosine diphosphate (ADP), yielding one molecule of pyruvate and one molecule of ATP. Pyruvate kinase was inappropriately named (inconsistently with a conventional kinase) before it was recognized that it did not directly catalyze phosphorylation of pyruvate, which does not occur under physiological conditions. Pyruvate kinase is present in four distinct, tissue specific isozymes in animals, each consisting of particular kinetic properties necessary to accommodate the variations in metabolic requirements of diverse tissues.
Омыртқалы жануарлардағы изоферменттер
Омыртқалыларда экспрессияланатын пируваткиназаның төрт изоэнзимі бар: L (бауыр), R (эритроциттер), M1 (бұлшықет және ми) және M2 (жас ұрықтың тіндері және көптеген ересек тіндер). L және R изоэнзимдері PKLR генімен, ал M1 және M2 изоэнзимдері PKM2 генімен экспрессияланады. R және L изоэнзимдері M1 және M2 изоэнзимдерінен аллостериялық реттелу қабілетімен ерекшеленеді. Кинетикалық тұрғыдан пируваткиназаның R және L изоэнзимдері екі бөлек конформациялық күйге ие: біреуі жоғары субстраттық туыстығымен, екіншісі төмен субстраттық туыстығымен. Жоғары субстраттық туыстығымен сипатталатын R күйі, пируваткиназаның белсенді түрі болып табылады және PEP және фруктоза 1,6-бисфосфаты (FBP) арқылы тұрақтандырылады, гликолиз жолын ынталандырады. Төмен субстраттық туыстығымен сипатталатын T күйі, пируваткиназаның белсенді емес түрі болып табылады, ATP және аланинмен байланысып, тұрақтандырылады, пируваткиназаның фосфорилдануына және гликолиздің тежелуіне алып келеді. Пируваткиназаның M2 изоэнзимі тетрамерлерді немесе димерлерді құрай алады. Тетрамерлердің PEP-ке туыстығы жоғары, ал димерлердің PEP-ке туыстығы төмен. Ферменттік белсенділікті PKM2-нің жоғары белсенді тетрамерлерін инактивацияланған димерлерге фосфорилдау арқылы реттеуге болады. PKM гені 12 экзоннан және 11 интрондан тұрады. PKM1 және PKM2 – M генінің әртүрлі спилинг өнімдері (PKM1 9-экзонды, ал PKM2 10-экзонды қамтиды) және олар карбоксильдік ұшындағы 56 аминқышқылылық сегментте (аа 378-434) 23 аминқышқылымен ғана ерекшеленеді. PKM гені гетерогенді рибонуклеотидтік ақуыздар, мысалы, hnRNPA1 және hnRNPA2 арқылы реттеледі. Адамның PKM2 мономері 531 аминқышқылынан тұрады және A, B және C домендеріне бөлінген бір тізбекті болып табылады. PKM1 мен PKM2 арасындағы аминқышқылы тізбегінің айырмашылығы PKM2-ге FBP арқылы аллостериялық реттелуге және димерлер мен тетрамерлер құруға мүмкіндік береді, ал PKM1 тек тетрамерлерді ғана құрай алады.
Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states; one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6 bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56 amino acid stretch (aa 378 434) at their carboxy terminus. The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers.
Бактериядағы изозимдер
Көптеген энтеробактериялар, соның ішінде E. coli, пируват киназасының екі изоформасын қамтиды: PykA және PykF, олар E. coli (Uniprot: PykA, PykF) бойынша 37% ұқсас. Олар эукариоттардағыдай бірдей реакцияны катализдейді, атап айтқанда АДФ және ПЭФ-тан АТФ-ты жасау, гликолиздің соңғы қадамы, бұл физиологиялық жағдайларда қайтымсыз қадам. PykF, FBP арқылы аллостериялық түрде реттеледі, бұл PykF-тің жасушалық метаболизмдегі орталық ролін көрсетеді. E. coli-дегі PykF транскрипциясы жаһандық транскрипциялық реттегіш Cra (FruR) арқылы реттеледі. Фруктоза-6-фосфаттың (Фр 6Ф) төмен концентрациясында PfkB MgATP арқылы тежеледі және бұл реттелу глюконеогенез үшін маңызды.
Many Enterobacteriaceae, including E. coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E. coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. PykF transcription in E. coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru 6P, and this regulation is important for gluconeogenesis.
Гликолиз
Гликолизде пируват киназа реакциясы екі кезеңнен тұрады. Біріншіден, PEP фосфат тобын ADP-ге беріп, ATP және пируват энолятын түзетін болады. Екіншіден, жасушаға қажетті пируваттың функционалдық түрін алу үшін пируват энолятына протон қосылуы керек. Пируват киназаның субстраты қарапайым фосфоқант болғандықтан, ал өнімі ATP болғандықтан, пируват киназа гликолиз циклының эволюциясы үшін негізгі фермент болуы мүмкін және жердегі барлық тіршілік иелерінің ең ежелгі ферменттерінің бірі болуы ықтимал. Фосфоенолпируват абиотикалық жағдайда пайда болуы мүмкін және триоза гликолизінің алғашқы жолында жоғары өніммен өндірілетіні дәлелденді. Ашытқы жасушаларында ашытқы пируват киназасының (YPK) PEP және оның аллостериялық эффекторы фруктоза-1,6-бисфосфат (FBP)пен өзара әрекеттесуі Mg2+ қатысуымен күшейеді. Сондықтан Mg2+ пируват киназаның PEP-ті пируватқа катализдейтін маңызды кофактор екені қорытындыланды. Бұдан әрі, Mn2+ металл ионы Mg2+-ға қарағанда YPK-ге ұқсас, бірақ күштірек әсер ететіні көрсетілді. Пируват киназаның металл байланысу орындарына металл иондарының байланысуы осы реакцияның жылдамдығын арттырады. Пируват киназа катализдейтін реакция гликолиздің соңғы кезеңі болып табылады. Бұл жолдың үш жылдамдық шектеуші кезеңдерінің бірі. Жылдамдық шектеуші кезеңдер – жолдың баяу, реттелетін кезеңдері, сондықтан жолдың жалпы жылдамдығын анықтайды. Гликолизде жылдамдық шектеуші кезеңдер ATP гидролизіне немесе ADP фосфорилирлеуіне байланысты, бұл жолды жасушаларда энергетикалық тұрғыдан тиімді және негізінен қайтымсыз етеді. Бұл соңғы кезең жоғары реттелген және қасақана қайтымсыз, өйткені пируват – келесі метаболикалық жолдар үшін маңызды аралық құрылымдық блок. Пируват пайда болғаннан кейін, ол аэробтық жағдайда ATP-ны одан әрі өндіру үшін TCA циклына кіреді немесе анаэробтық жағдайда сүт қышқылына немесе этанолға айналады.
There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6 bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg2+. Therefore, Mg2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg2+. The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate limiting steps of this pathway. Rate limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.
Глюконеогенез: кері реакция
Пируват киназа сонымен қатар глюконеогенезді реттейтін фермент ретінде қызмет етеді, бұл бауыр пируваттан және басқа субстраттардан глюкоза жасауға арналған биохимиялық жол. Глюконеогенез қаншалықты аштық болса, ми мен қызыл қан клеткаларын глюкозамен қамтамасыз ету үшін көмірсулар емес көздерді пайдаланады, тікелей глюкоза қоры таусылғанда. FBP және Серин пируват киназаның тетрамеризациясын ынталандырады, ал L-цистеин тетрамердің диссоциациясын ынталандырады.
Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L Cysteine.
Фруктоза-1,6-бисфосфат
FBP – бұл реттеудің ең маңызды көзі, себебі ол гликолиз жолының ішінде пайда болады. FBP – фруктоза-6-фосфатының фосфорилирленуінен түзілетін гликолиттік аралық қосылыс. FBP пируваткиназаның C доменіндегі аллостерикалық байланыс орнына байланысып, ферменттің құрылымын өзгертеді, осы арқылы пируваткиназаның активтілігін күшейтеді. Гликолиз жолындағы аралық қосылыс ретінде FBP алдын ала ынталандыруды қамтамасыз етеді, себебі FBP концентрациясы жоғары болған сайын, пируваткиназаның аллостерикалық активтенуі мен активтілігі де артады. Пируваткиназа FBP-нің әсеріне ең сезімтал. Осының нәтижесінде, қалған реттеу механизмдері қосымша түзету ретінде жұмыс істейді.
FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6 phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification.
Ковалентті модификаторлар
Ковалентті модификаторлар ферменттердің фосфорилирленуін, дефосфорилирленуін, ацетилденуін, сукцинилденуін және тотығуын бақылау арқылы жанама реттегіштер болып табылады, нәтижесінде ферменттік белсенділік күшейеді немесе тежеледі. Бауырда глюкагон және адреналин А протеинкиназасын белсендіреді, ол пируваткиназаны фосфорилдеу және инактивациялау арқылы ковалентті модификатор рөлін атқарады. Керісінше, қандағы қант деңгейінің жоғарылауына жауап ретінде инсулин секрециясы I фосфопротеин фосфатазасын белсендіреді, бұл пируваткиназаның дефосфорилирленуіне және активтенуіне алып келіп, гликолизді күшейтеді. Осы ковалентті модификация глюконеогенез ферменттеріне кері әсер етеді. Бұл реттеу жүйесі пируваткиназа мен глюконеогенезді катализдейтін ферменттердің бір уақытта белсендірілуін болдырмау арқылы нәтижесіз циклдің алдын алуға жауапты.
Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis.
Гормоналды бақылау
Пайдасыз циклдің алдын алу үшін гликолиз және глюконеогенез бір уақытта клеткада жұмыс істемеуін қамтамасыз ету мақсатында қатаң түрде реттеледі. Осының салдарынан, пируваткиназаның глюкагон, циклдық АМФ және адреналинмен тежелуі ғана емес, гликолизді тоқтатып қана қоймай, сонымен қатар глюконеогенезді де күшейтеді. Керісінше, инсулин глюкагон, циклдық АМФ және адреналиннің әсеріне қарсы әрекет етеді, нәтижесінде пируват киназа қалыпты жұмыс істейді және глюконеогенез тоқтатылады. Бұдан бөлек, глюкоза глюконеогенезді тежейтіні және бұзатыны анықталды, ал пируват киназаның активтілігі мен гликолизке әсер етпейді. Жалпы алғанда, гормондардың өзара әрекеттесуі клеткадағы гликолиз бен глюконеогенездің жұмыс істеуі мен реттелуінде маңызды рөл атқарады.
In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell.
Метформиннің ингибиторлық әсері
Метформин немесе диметилбигуанид – 2-типті қант диабетін емдеуде қолданылатын басты дәрі. Метформин глюконеогенезді тежеу арқылы пируват киназаға жанама түрде әсер ететіні дәлелденген. Атап айтқанда, метформин қосылғанда глюкоза ағыны күрт төмендеп, лактат/пируват ағыны әртүрлі метаболизм жолдарынан артады. Метформин пируват киназаның белсенділігіне тікелей әсер етпесе де, АТФ концентрациясын төмендетеді. АТФ-тың пируват киназаға аллостериялық тежеуші әсері болғандықтан, АТФ төмендегенде тежелу азайып, пируват киназа стимуляцияланады. Осының салдарынан пируват киназа белсенділігінің артуы метаболизм ағынын глюконеогенезге емес, гликолизге бағыттайды.
Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis.
Гендік реттеу
Гетерогенді рибонуклеотидтік ақуыздар (hnRNP) PKM геніне әсер етіп, M1 және M2 изоформаларының экспрессиясын реттеуге қабілді. PKM1 және PKM2 изоформалары – PKM генінің бір экзонмен айырмашылығы бар сплайс варианттары. Гипоксия жағдайында hnRNPA1 және hnRNPA2 сияқты әртүрлі hnRNP түрлері ядроға еніп, экспрессияны модуляциялап, PKM2 өрбуіне (жоғары реттелуіне) ықпал етеді. Инсулин сияқты гормондар PKM2 экспрессиясын жоғарылатады, ал трийодотиронин (T3) және глюкагон сияқты гормондар PKM2 экспрессиясын төмендетеді.
Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up regulated. Hormones such as insulin up regulate expression of PKM2 while hormones like tri iodothyronine (T3) and glucagon aid in down regulating PKM2.
ChREBP – пируваткиназаның L изоферментінің экспрессиясын реттейтін транскрипциялық фактор. Глюкозаны сезу модулі глюкоза және cAMP концентрациясына байланысты реттеуші фосфорилирлеуге ұшырайтын домендерді қамтиды, бұл оның ядроға тасымалдалуын бақылайды. Ол сондай-ақ глюкоза-6-фосфатқа тікелей байланысу арқылы қосымша белсендірілуі мүмкін. Ядроға енгеннен кейін, оның ДНҚ-мен байланысатын домендері пируваткиназа транскрипциясын жақсартады.
ChREBP is a transcription factor that regulates expression of the L isozyme of pyruvate kinase. A glucose sensing module contains domains that are targets for regulatory phosphorylation based on the concentrations of glucose and cAMP, which then control its import into the nucleus. It may also be further activated by directly binding glucose 6 phosphate. Once in the nucleus, its DNA binding domains activate pyruvate kinase transcription.
PK-LR генінің мутациясы
Пируваткиназаның жетіспеушілігі аутосомалық рецессивті қасиеттің салдарынан туындайды. Сүтқоректілерде екі пируваткиназа гені бар: PK LR (пируваткиназа L және R изоэнзимдерін кодтайтын) және PK M (пируваткиназа M1 изоэнзимін кодтайтын), бірақ пируваткиназа жетіспеушілігіне әсер ететін қызыл қан изоэнзимін тек PKLR гені кодтайды. 250-ден астам PK LR генінің мутациялары анықталды және пируваткиназа жетіспеушілігімен байланысты екені көрсетілді. ДНК-тестілеу 1-хромосомадағы PKLR генінің орналасқан жерін анықтауға және пируваткиназа жетіспеушілігін молекулалық деңгейде диагностикалауға арналған тікелей гендік секвенирлеу тесттерін әзірлеуге көмектесті.
Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency.
Реактивті оттегінің түрлерін (РОС) ингибициялау
Реактивті оттегі түрлері (РОС) – оттегінің химиялық тұрақсыз түрлері. Адам өкпе жасушаларында ROS пируваткиназаның (PKM2) M2 изоферментін тежеуге қабілетті екені анықталды. ROS бұл тежеуді Cys358-ді тотықтыру арқылы және PKM2-нің белсенділігін жою арқылы іске асырады. PKM2 белсенділігінің төмендеуі салдарынан глюкоза ағыны пируватқа айналмай, керісінше пентоза фосфат жолында қолданылады, нәтижесінде РОС азайып, залалсыздандырылады. Осылайша, РОС-тың зиянды әсері күшейеді және өкпе жасушаларында оксидативтік стресс тудырады, бұл ісік пайда болуына әкелуі мүмкін. Бұл тежеу механизмі маңызды, себебі ол PKM2-дегі реттеуші механизмдердің қатерлі жасушалардың оксидативтік стреске төзімділігін арттыруға және ісік дамуын жеделдетуге жауапты болуы мүмкін.
Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis.
Фенилаланинді ингибициялау
Фенилаланин мидағы пируваткиназаның бәсекелестік тежегіші ретінде әрекет етеді. Фенилаланиннің тежегіш әрекетінің күші ұрықтық және ересек жасушаларда шамалас болғанымен, ұрықтың ми жасушаларындағы ферменттер ересек ми жасушаларындағы ферменттерге қарағанда тежелуге әлдеқайда осал. Фенилкетонурия (ФКУ) генетикалық ми ауруы бар нәрестелерде ПКМ2-ні зерттеу фенилаланин деңгейінің жоғары екенін және ПКМ2-нің тиімділігінің төмендегенін көрсетті. Бұл тежегіш механизм пируваткиназаның ми жасушаларының зақымдануындағы рөлін түсінуге көмектеседі.
Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage.
Пируваткиназаның қатерлі ісіктердегі әсері
Қатерлі жасушалар ерекше түрде үдеген метаболизмге ие, және пируваткиназаның қатерлі ісіктердегі рөлі бар деп саналады. Денсау жасушалармен салыстырғанда, қатерлі жасушаларда PKM2 изоформасының деңгейі жоғарылайды, әсіресе төмен белсенділігі бар димер түрінде. Сондықтан, PKM2 қан сарысуының деңгейі қатерлі ісіктің белгісі ретінде қолданылады. Төмен белсенділігі бар димер фосфоэнолпируваттың (ФЭП) жиналуына жағдай жасайды, нәтижесінде қатерлі жасушалардың биомолекулалар синтезі үшін қолданылатын гликолиттік аралық заттардың жоғары концентрациясы қалады. Кейбір зерттеулер карциногенез процесінде PKM1 экспрессиясынан PKM2 экспрессиясына ауысу болатынын көрсетеді. Ісік микроортасы, мысалы гипоксия, PKM2 транскрипциясын стимуляциялау үшін гипоксияға бейімделетін факторлар сияқты транскрипция факторларын белсендіреді, бұл өз транскрипциясын күшейту үшін оң кері байланыс циклын құрайды.
Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription.