Кіріспе

Көмірсулар метаболизмін реттеуге қатысатын фермент. Глюкокиназа – глюкозаны глюкоза-6-фосфатқа фосфорлануын жеңілдететін фермент. Глюкокиназа адам және көптеген басқа омыртқалы жануарлардың бауыр және ұйқы безі жасушаларында кездеседі. Бұл органдардың әрқайсысында ол көмірсулар метаболизмін реттеуде маңызды рөл атқарады, глюкоза сенсоры ретінде әрекет етеді, тамақтанғаннан кейін немесе аштық кезінде болатын глюкоза деңгейінің өсуіне немесе төмендеуіне жауап ретінде метаболизмде немесе жасуша функциясындағы өзгерістерді тудырады. Бұл ферментті кодтаушы гендегі мутациялар ерекше диабет түрлеріне немесе гипогликемияға себеп болуы мүмкін. Глюкокиназа (GK) – кем дегенде үш басқа гексокиназаға гомологты гексокиназа изоферменті. Барлық гексокиназалар глюкозаның глюкоза-6-фосфатқа (G6P) фосфорлануын катализдейді, бұл гликоген синтезі мен гликолиздің бірінші қадамы. Дегенмен, глюкокиназа жеке генмен кодталады және оның ерекше кинетикалық қасиеттері оған басқа функцияларды орындауға мүмкіндік береді. Глюкокиназаның глюкозаға деген туыстығы басқа гексокиназаларға қарағанда төмен, ал оның активтілігі негізінен бірнеше жасуша түрлерімен шектеледі, ал қалған үш гексокиназа көптеген тіндер мен органдар үшін гликолиз және гликоген синтезі үшін глюкозаны дайындаумен айналысады. Осы төмендеген туыстыққа байланысты, глюкокиназаның активтілігі қалыпты физиологиялық жағдайларда глюкоза концентрациясына байланысты айтарлықтай өзгереді.

Номенклатура

Бұл ферменттің басқаша атаулары: адам гексокиназасы IV, гексокиназа D және ATP:D гексозо-6 фосфотрансферазасы, EC 2.7.1.1 (бұрын 2.7.1.2). «Глюкокиназа» деген жалпы атау, физиологиялық жағдайларда глюкозаға қатысты туындаған салыстырмалы ерекшелігінен шыққан. Кейбір биохимиктер глюкокиназа атауын қате көрінеді деп, оны қолдануды тоқтату керек деп ұсынды, себебі бұл фермент тиісті жағдайларда басқа гексозаларды да фосфорлануға қабілді. Сонымен қатар, глюкозаға толыққанды ерекшелік танытатын бактериялардағы қашықтағы байланысты ферменттер осы атауға және EC 2.7.1.2 белгісіне лайықтырақ. Дегенмен, глюкокиназа медицина және сүтқоректілер физиологиясы салаларында жиі қолданылатын атау болып қала береді. 2004 жылы сүтқоректілерде ADP-спецификалық глюкокиназа деп аталатын тағы бір глюкозакиназа табылды. Бұл геннің құрамы алғашқы организмдердің генінен өзгеше, бірақ оған ұқсас. Ол ATP емес, ADP-ға тәуелді (гипоксия кезінде тиімдірек жұмыс істеу мүмкіндігін көрсетеді), ал оның метаболикалық рөлі мен маңыздылығы әлі толыққанды зерттелмеген.

Субстраттар мен өнімдер

Глюкокиназаның физиологиялық маңызы бар негізгі субстраты – глюкоза, ал ең маңызды өнімі – глюкоза-6-фосфат (G6P). Фосфаттың көзі болатын тағы бір қажетті субстрат – аденозин трифосфаты (АТФ), ол фосфат алынған кезде аденозин дифосфатына (АДФ) айналады. Глюкокиназа катализдейтін реакция:

АТФ реакцияға магнийге (Mg) қосылған күйінде кофактор ретінде қатысады. Сонымен қатар, белгілі бір жағдайларда глюкокиназа, басқа гексокиназалар сияқты, басқа гексозаларды (6 көміртекті қанттарды) және ұқсас молекулаларды фосфорлануына ықпал етеді. Сондықтан, глюкокиназаның жалпы реакциясын былай сипаттау дұрыс:

Кинетика

Глюкокиназа басқа гексокиназдардан екі маңызды кинетикалық қасиетімен ерекшеленеді, бұл оған глюкоза сенсоры ретінде арнайы рөл атқаруға мүмкіндік береді. Глюкокиназаның глюкозаға деген туыстығы басқа гексокиназдарға қарағанда төмен. Глюкокиназаның конформациясы және/немесе функциясы физиологиялық маңызды 4–10 ммоль/л (72–180 мг/дл) диапазонындағы глюкоза концентрациясының өсуімен бірге өзгереді. Глюкоза концентрациясы шамамен 8 ммоль/л (144 мг/дл) болғанда, ол жартылай қаныққан. Глюкокиназа өзінің түзілген өнімі, глюкоза-6-фосфатымен тежелмейді. Осы кооперативтіліктің нәтижесінде, глюкокиназаның глюкозамен кинетикалық өзара әрекеттесуі классикалық Михаэлис-Ментен кинетикасына бағынбайды. Глюкоза үшін Km-ге қарағанда, ферменттің 50% қанығып, белсенді болатын концентрацияны көрсететін S0.5 жартылай қанығу деңгейін сипаттау дұрыс. S0.5 және nH шамамен 4 ммоль/л глюкоза концентрациясының функциясы ретінде фермент белсенділігін сипаттайтын қисықтың «бұрылу нүктесіне» экстраполяцияланады. Басқаша айтқанда, глюкоза концентрациясы шамамен 72 мг/дл, яғни қалыпты диапазонның төменгі шегіне жақын болғанда, глюкокиназа белсенділігі глюкоза концентрациясының шағын өзгерістеріне ең сезімтал. Басқа субстрат, MgATP-мен кинетикалық қатынасты классикалық Михаэлис-Ментен кинетикасымен сипаттауға болады, туыстығы шамамен 0.3–0.4 ммоль/л, бұл 2.5 ммоль/л типтік жасушаішілік концентрациядан әлдеқайда төмен. ATP-ның көбінесе жеткілікті мөлшерде болуы ATP концентрациясының глюкокиназа белсенділігіне сирек әсер ететінін білдіреді. Екі субстратқа қаныққан кезде глюкокиназаның максималды нақты белсенділігі (kcat, сондай-ақ айналым жылдамдығы деп те аталады) 62/с құрайды. Жоғарыда келтірілген кинетикалық ақпаратқа негізделген «минималды математикалық модель» қалыпты («жабайы типтегі») глюкокиназаның бета-жасушалық глюкоза фосфорилирлеу жылдамдығын (BGPR) және белгілі мутацияларды болжау үшін жасалған. Жабайы типтегі глюкокиназаның BGPR 5 ммоль/л глюкоза концентрациясында шамамен 28% құрайды, бұл ферменттің инсулин шығару үшін әдеттегі шекті глюкоза деңгейінде 28% қуаттылықпен жұмыс істейтінін көрсетеді.

Механизм

Бірнеше цистеиннің сульфгидрил топтары глюкоза байланыс орнын қоршап тұрады. Cys 230-дан басқасының бәрі катализдік процеске қажетті, субстраттар мен реттеушілермен өзара әрекеттескенде көптеген дисульфидтік көпірлерді қалыптастырады. Кем дегенде бета жасушаларында белсенді және белсенді емес глюкокиназа молекулаларының арақатынасы сульфгидрил топтарының тотығу тепе-теңдігімен немесе дисульфидтік көпірлердің тотығуын азайтумен анықталады. Бұл сульфгидрил топтары жасушалардың тотығу жағдайына өте сезімтал, сондықтан глюкокиназа, әсіресе бета жасушаларында, тотығу стресіне ең осал компоненттердің бірі болып табылады.

Құрылымы

Глюкокиназа – 465 аминқышқылынан тұратын мономерлі ақуыз, молекулалық массасы шамамен 50 кД. Онда кем дегенде екі ойық бар: біреуі белсенді орын үшін, глюкоза мен MgATP-ні байланыстыратын, ал екіншісі әлі анықталмаған болжамдық аллостерикалық активатор үшін. Бұл, басқа сүтқоректілердің гексокиназаларынан шамамен екі есе кішідірек, олар белгілі бір дәрежеде димерлі құрылымды сақтайды. Негізгі белсенді орындардың бірнеше тізбектері мен үш өлшемді құрылымы түр ішіндегі гомологтарда да, сүтқоректілерден ашытқыға дейінгі түрлер арасында да жоғары сақталған. Мысалы, АТФ байланысу домені гексокиназалармен, бактериялық глюкокиназалармен және басқа ақуыздармен ортақ, ал ортақ құрылым актин бүктемесі деп аталады.

Түрлер арасындағы үлесі

Бауыр глюкокиназасы омыртқалы жануарлардың көптеген түрлерінде кездеседі, бірақ барлық түрлерінде емес. Гендік құрылымы және аминқышқылдық тізбегі көптеген сүтқоректілерде (мысалы, егеуқұйрық және адам глюкокиназасы) 80%-дан астам гомологты болып келеді. Дегенмен, кейбір ерекше жағдайлар бар: мысалы, ол мысықтар мен сорғыштарда табылған жоқ, ал кейбір бауырымен жорғалаушылар, құстар, қосмекенділер және балықтарда кездеседі. Глюкокиназаның ұйқы безінде және басқа да органдарда ұқсас түрде болатыны әлі анықталған жоқ. Глюкокиназаның бауырда болуы жануарлардың рационындағы көмірсуларды оңай пайдалану мүмкіндігімен байланысты болуы мүмкін деп есептеледі.

Функциясы мен реттеуі

Глюкокиназаның көп бөлігі сүтқоректілерде бауырда табылады, және глюкокиназа гепатоциттердегі гексокиназа белсенділігінің шамамен 95% -ын қамтамасыз етеді. Глюкокиназаның глюкозаны глюкоза-6-фосфатқа (G6P) фосфорилирлеуі – бауырдағы гликоген синтезі мен гликолизінің бірінші қадамы. Глюкоза жеткілікті болғанда гликоген синтезі гепатоциттердің шетінде, жасушалар гликогенмен толысқанша жүреді. Артық глюкоза кейіннен экспортталып, майлы тіндерде сақтау үшін триглицеридтерге айналады. Цитоплазмадағы глюкокиназа белсенділігі қолда бар глюкоза мөлшеріне байланысты жоғарылап, төмендейді. Глюкокиназаның өнімі G6P гликоген синтезінің негізгі субстраты болып табылады, және глюкокиназа гликоген синтезімен тығыз функционалдық және реттеушілік байланыста болады. Ең жоғары белсенділік кезінде GK және гликоген синтетазасы гликоген синтезі жүретін гепатоцит цитоплазмасының шеткі аймақтарында орналасқандай көрінеді. G6P-нің жеткізілуі гликоген синтезінің жылдамдығына тек негізгі субстрат ретінде ғана емес, сонымен қатар гликоген синтетазасын тікелей стимуляциялау және гликоген фосфорилазасын тежеу арқылы да әсер етеді. Глюкокиназа белсенділігі тамақтану мен ашаралық жағдайлардан туындайтын глюкоза мөлшерінің өзгеруіне жауап ретінде жылдам күшейе немесе төмендейді. Регуляция бірнеше деңгейде және жылдамдықпен жүреді, және оған негізінен екі жалпы механизмге әсер ететін көптеген факторлар ықпал етеді: Глюкокиназа белсенділігі глюкокиназа реттеуші ақуызының (GKRP) әрекеттері арқылы бірнеше минут ішінде күшейтілуі немесе азайтылуы мүмкін. Бұл ақуыздың әрекетіне глюкоза және фруктоза сияқты шағын молекулалар әсер етеді. Глюкокиназа мөлшерін жаңа ақуыз синтезі арқылы арттыруға болады. Инсулин – транскрипцияның күшеюінің негізгі сигналы, ол бауырдағы стерол реттеуші элемент байланыстырушы ақуыз 1c (SREBP1c) деп аталатын транскрипция факторы арқылы көбінесе әрекет етеді. Бұл инсулин деңгейінің көтерілуінен кейін бір сағат ішінде, мысалы, көмірсулы тағамнан кейін болады.

Гормоналды және диеталық

Инсулин – бауырдағы глюкокиназа экспрессиясы мен активтілігіне тікелей немесе жанама әсер ететін гормондардың арасындағы ең маңыздысы. Инсулин глюкокиназаның транскрипциясы мен активтілігіне бірнеше тікелей және жанама жолдар арқылы әсер етеді. Портальды тамырдағы глюкоза деңгейінің көтерілуі глюкокиназа активтілігін арттырса, инсулиннің бір уақытта көтерілуі глюкокиназа синтезін индукциялау арқылы бұл әсерді күшейтеді. Глюкокиназа транскрипциясы инсулин деңгейінің көтерілуінен бастап бір сағат ішінде көтеріле бастайды. Ұзақ аштық, көмірсулардың жетіспеуі немесе емделмеген инсулин тапшылығы бар диабет кезінде глюкокиназа транскрипциясы анықталмайды. Инсулиннің глюкокиназаны индукциялау механизмі инсулиннің негізгі ішкі жасушалық әсер ету жолдарына, атап айтқанда жасушадан тыс сигналды реттейтін киназа (ERK 1/2) каскады мен фосфоинозит-3-киназа (PI3K) каскадына қатысты болуы мүмкін. Соңғысы FOXO1 трансактиваторы арқылы жұмыс істей алады. Дегенмен, гликоген синтезін тежеуіне байланысты, глюкагон және оның ішкі жасушалық екінші хабаршысы cAMP, инсулиннің қатысуымен болса да, глюкокиназа транскрипциясы мен активтілігін басады. Триодотиронин және глюкокортикоидтар сияқты басқа гормондар белгілі бір жағдайларда глюкокиназаға рұқсат беруші немесе ынталандырушы әсер етеді. Биотин мен ретиноик қышқыл GCK мРНК транскрипциясын, сондай-ақ GK активтілігін арттырады. Маңызды мөлшердегі май қышқылдары бауырдағы GK активтілігін күшейтеді, ал ұзын тізбекті ацил-CoA оны тежейді.

Бауыр ауруы

Глюкокиназа гепатоциттерде жаңа реттеуші ақуыз (глюкокиназа реттеуші ақуыз) арқылы жылдам белсендіріледі және белсенділігі төмендетіледі, ол GK-нің белсенді емес қорын сақтауға және порталды венадағы глюкоза деңгейінің өсуіне жауап ретінде оны жылдам қолжетімді етуге қызмет етеді. GKRP гепатоциттердің ядросы мен цитоплазмасы арасында қозғалады және микрофиламент цитоскелетіне байланысуы мүмкін. Ол GK-мен 1:1 пропорцияда қайтымды кешендер құрайды және оны цитоплазмадан ядроға жылжытуға қабілетті. Ол глюкозамен бәсекелес тежегіш ретінде әрекет етеді, нәтижесінде ферменттік белсенділік байланысқанда нөлге жуық төмендейді. GK:GKRP кешендері глюкоза және фруктоза деңгейі төмен болғанда ядрода оқшауланады. Ядролық секвестрлеу GK-ны цитоплазмалық протеазалардың ыдырауынан қорғауға мүмкіндік береді. GK, глюкоза деңгейінің өсуіне жауап ретінде GKRP-дан жылдам босатылады. Бета-жасушалардағы GK-дан айырмашылығы, гепатоциттердегі GK митохондриямен байланысты емес. Фруктозаның өте аз (микромолярлық) мөлшері (кетогексокиназа арқылы фруктоза-1-фосфатқа (F1P) фосфорилданғаннан кейін) GKRP-дан GK-ның босатылуын үдетеді. Фруктозаның шағын мөлшерде болуына сезімталдық GKRP, GK және кетогексокиназаға "фруктозаны сезгіш жүйе" ретінде әрекет етуге мүмкіндік береді, бұл аралас көмірсулардың қорытылуын көрсетеді және глюкозаның пайдалануын үдетеді. Дегенмен, фруктоза-6-фосфаты (F6P) GK-ның GKRP-мен байланысуын күшейтеді. F6P гликогенолиз немесе глюконеогенез жүріп жатқанда глюкозаның GK арқылы фосфорилдануын азайтады. F1P және F6P екеуі де GKRP-дегі бір бейімделген орынға байланысады. Олар GKRP-нің екі түрлі конформациясын тудырады деп болжанады, біреуі GK-мен байланыса алады, ал екіншісі байланыса алмайды.

Панкреатикалық

Организмдегі глюкокиназаның көп бөлігі бауырда орналасқанымен, шағын мөлшерлері қант безінің бета және альфа жасушаларында, гипоталамустың нейрондарында және ішектің белгілі бір жасушаларында (энтероциттерде) көмірсулар метаболизмін реттеуде маңызды рөл атқарады. Глюкокиназаның функциялық контекстінде, бұл жасуша түрлері жиынтығы нейроэндокриндік тіндер деп аталады және олар глюкокиназаның реттелуі мен жұмысының кейбір аспектілерін, әсіресе ортақ нейроэндокриндік промоторды бөліседі. Нейроэндокриндік жасушалардың ішінде қант безі аралдарындағы бета жасушалары ең көп зерттелген және жақсы түсінілген. Бета жасушаларында анықталған көптеген реттеушілік байланыстар глюкокиназа бар басқа нейроэндокриндік тіндерде де кездесуі мүмкін.

Инсулинге арналған сигнал

Бета-аралшаларда глюкокиназа белсенділігі қандағы глюкоза деңгейінің көтерілуіне жауап ретінде инсулин секрециясын бақылайтын негізгі фактор болып табылады. G6P тұтылғанда, АТФ мөлшерінің артуы инсулиннің босатылуына әкелетін процестер тізбегін іске қосады. Жасушалық тыныс алудың күшеюінің тікелей салдары – NADH және NADPH концентрацияларының (жинап айтқанда NAD(P)H) артуы. Бета-жасушалардың тотығу-тотықсыздану жағдайының өзгеруі жасуша ішіндегі кальций деңгейінің көтерілуіне, КАТФ каналдарының жабылуына, жасуша мембранасының деполяризациялануына, инсулин секрециялайтын гранулалардың мембранамен бірігуіне және инсулиннің қанға шығарылуына алып келеді. Глюкокиназа қандағы қант деңгейі мен көмірсулар метаболизміне ең күшті әсерін инсулин босату сигналы ретінде көрсетеді. Глюкоза, өз кезегінде, бета-жасушалардағы глюкокиназаның белсенділігіне де, оның мөлшеріне де әсер етеді.

Бета-жасушалардағы реттеу

Глюкоза кооперативтік эффект арқылы глюкокиназа белсенділігін бірден күшейтеді. Бета-жасушалардағы глюкокиназа белсенділігінің екінші маңызды және жылдам реттеушісі – глюкокиназа мен "қос функционалды фермент" (фосфофруктокиназа 2/фруктоза 2,6-бисфосфатаза) арасындағы тікелей ақуыз-ақуыздық өзара әрекеттесу болып табылады, ол гликолизді реттеуде де маңызды рөл атқарады. Бұл физикалық байланыс глюкокиназаны катализдік тұрғыдан қолайлы конформацияда тұрақтандырады (GKRP байланысуының әсеріне қарама-қарсы), осылайша оның белсенділігін арттырады. Глюкоза инсулин арқылы 15 минут ішінде GCK транскрипциясын және глюкокиназа синтезін стимуляциялай алады. Инсулин бета-жасушаларында өндіріледі, бірақ оның бір бөлігі бета-жасушалардың B типіндегі инсулин рецепторларына әсер етеді, глюкокиназа белсенділігін автокриндік оң кері байланыс арқылы күшейтеді. Әрі қарай күшею инсулиннің әсерімен (A типіндегі рецепторлар арқылы) өзінің транскрипциясын стимуляциялау арқылы жүзеге асады. GCK генінің транскрипциясы "жоғары орналасқан" немесе нейроэндокринді промотор арқылы басталады. Бұл промотор, бауыр промоторынан өзгеше, басқа инсулинға жауап беретін гендердің промоторларымен гомологты элементтерге ие. Ықтимал транзакциялық факторлардың қатарында Pdx 1 және PPARγ бар. Pdx 1 – панкреас дифференциациясына қатысатын гомеодомендік транскрипция факторы. PPARγ – глитазон препараттарына жауап беретін және инсулинге сезімталдықты арттыратын ядролық рецептор.

Инсулин секрециялайтын түйіршіктермен байланысы

Бета-жасушалардың цитоплазмасында кездесетін глюкокиназаның көп бөлігі, бірақ барлығы емес, инсулин секрециялайтын түйіршіктермен және митохондриямен байланысты. Глюкоза мен инсулин секрециясының артуына жауап ретінде осылайша "байланысқан" үлесі тез төмендейді. Бұл байланыстың гепатоциттердегі глюкокиназаны реттейтін ақуыз сияқты мақсатқа қызмет ететіні болжамдалды – глюкокиназаны ыдыраудан қорғап, глюкоза деңгейі көтерілгенде оны жылдам қолжетімді ету. Бұл эффект глюкокиназаның глюкозаға жауабын транскрипцияға қарағанда жылдам күшейтуге мүмкіндік береді.

Альфа- жасушаларда глюкагонды басу

Глюкокиназаның панкреатикалық альфа-жасушалардың глюкозаны сезу қабілетінде рөл атқаратыны да ұсынылған, бірақ дәлелдері әлсіз, және кейбір зерттеушілер осы жасушаларда глюкокиназа активтілігін анықтамаған. Альфа-жасушалар бета-жасушалар және басқа жасушалармен араласып, ұйқы безінің аралдарында кездеседі. Бета-жасушалар глюкоза деңгейінің көтерілуіне инсулин бөліп жауап береді, ал альфа-жасушалар глюкагон секрециясын азайту арқылы жауап қайтарады. Қандағы глюкоза концентрациясы гипогликемиялық деңгейге дейін төмендегенде альфа-жасушалар глюкагонды бөліп шығарады. Глюкагон – инсулиннің гепатоциттерге тигізетін әсерін тоқтатып, гликогенолизді, глюконеогенезді күшейтетін және гепатоциттердегі глюкокиназа активтілігін төмендететін ақуыздық гормон. Глюкагон секрециясының глюкозамен тежелуі альфа-жасушалардағы глюкокиназа арқылы тікелей бола ма, әлде бета-жасушалардан инсулин немесе басқа сигналдар арқылы жанама түрде жүзеге асырыла ма, әлі нақты белгілі емес.

Гипоталамус

Барлық нейрондар глюкозаны отын ретінде пайдаланады, бірақ кейбір глюкозаны сезетін нейрондар глюкоза деңгейінің жоғарылауына немесе төмендеуіне жауап ретінде өрттеу жылдамдығын өзгертеді. Глюкозаны сезетін бұл нейрондар негізінен гипоталамустың вентромедиалдық және доға тәрізді ядроларында жинақталған, олар глюкоза гомеостазының көптеген аспектілерін (әсіресе гипогликемияға жауап беру), отынды пайдалануды, тоқтық сезімін, аштықты және салмақты сақтауды реттейді. Бұл нейрондар 0,5–3,5 ммоль/л глюкоза диапазонындағы өзгерістерге ең сезімтал. Глюкокиназа мида, негізінен глюкозаны сезетін нейрондар орналасқан екі гипоталамус ядросын қоса алғанда, сол аймақтарда табылған. Глюкокиназаны тежеу вентромедиалдық ядроның тамаққа жауабын жояды. Дегенмен, мидағы глюкоза деңгейі плазмадағы деңгейден төмен, әдетте 0,5–3,5 ммоль/л. Бұл диапазон глюкозаны сезетін нейрондардың сезімталдығымен сәйкес келсе де, глюкокиназаның ең оңтайлы сезімталдық шегінен төмен. Жанама дәлелдер мен болжамдарға негізделген пікір бойынша, нейрондық глюкокиназа қандай да бір жолмен плазмадағы глюкоза деңгейіне тіпті нейрондардың өзінде де қол жеткізеді.

Энтероциттер мен инкретин

Глюкокиназаның жұқа ішек және асқазанның кейбір жасушаларында (энтероциттерде) кездесетіні белгілі болғанмен, оның функциясы мен реттелу механизмі зерттелмеген. Бұл жасушаларда да глюкокиназа глюкоза сенсоры рөлін атқарып, кіріп келетін көмірсуларға метаболизмнің алғашқы жауабын қамтамасыз етуі мүмкін деген болжам бар. Осы жасушалар инкретин функцияларына қатысады деген күдік туып отыр.

Клиникалық маңызы

Инсулин глюкокиназа синтезін реттейтін ең маңызды факторлардың бірі болғандықтан, барлық түрдегі қант диабеті әртүрлі механизмдер арқылы глюкокиназа синтезі мен активтілігін төмендетеді. Глюкокиназа активтілігі жасушалардың, әсіресе бета-жасушалардың тотығу стрессіне өте сезімтал. Адамның глюкокиназа гені GCK-ның кем дегенде 497 мутациясы анықталды, олар глюкозамен байланысу және фосфорилдану тиімділігін өзгерте алады, глюкозаға жауап ретінде бета-жасушалардың инсулин секрециясының сезімталдығын арттыра немесе төмендетеді, сондай-ақ клиникалық маңызы бар гипергликемияға немесе гипогликемияға әкеледі.

Қант диабеті

ГКК мутациялары глюкокиназа молекуласының функционалдық тиімділігін төмендетеді. Ензимдік белсенділігі төмен аллельдерге ие гетерозиготтарда инсулин бөліну шегі жоғарылайды және тұрақты, жеңіл гипергликемия дамиды. Бұл жағдай жас кезінде басталатын екінші типтегі диабет (MODY2) деп аталады. Пациенттерде анықталған GCK мутацияларының соңғы шолуында 791 мутация тіркелді, оның 489-ы MODY диабетіне себеп болып, глюкокиназа молекуласының функционалдық тиімділігін төмендетеді. Функциясы төмен GCK аллельдеріне гомозиготтық ауыр туа біткен инсулин жетіспеушілігіне алып келуі мүмкін, нәтижесінде нәрестелерде тұрақты неоnatalдық диабет пайда болады.

Гиперинсулиномиялық гипогликемия

Кейбір мутациялар инсулин секрециясын күшейтуге қабілетті. Функцияны арттыратын мутациялар бойынша гетерозиготность инсулин бөлінуін тудыратын шекті глюкоза деңгейін төмендетеді. Бұл әртүрлі үлгідегі гипогликемияны тудырады, соның ішінде уақытша немесе тұрақты туа біткен гиперинсулинизмді, немесе ересек жаста пайда болатын аштықтан немесе реактивті гипогликемияны. Пациенттерде анықталған GCK мутацияларының соңғы шолуы гиперинсулинемиялық гипогликемия мен 2-типті қант диабетін тудыратын 17 GCK мутациясын көрсетті.