Дәрі-дәрмектерді ашу және жасау процесі

Кіріспе

Фармацевтикалық процедура

Медицина, биотехнология және фармакология салаларында жаңа дәрі-дәрмектерді табу – дәрі-дәрмектерді ашу процесі болып табылады. Тарихи тұрғыдан алғанда, дәрі-дәрмектер дәстүрлі емдеулерден белсенді құрамын анықтау арқылы немесе пенициллин сияқты кездейсоқ жағдайларда табылды. Соңғы кезде синтетикалық шағын молекулалардың, табиғи заттардың немесе экстракттардың химиялық кітапханалары тұтас жасушаларда немесе организмдерде классикалық фармакология деп аталатын процесте қажетті терапиялық әсерге ие заттарды анықтау үшін скринингтен өтеді. Адам геномының тізбесін анықтау арқасында үлкен мөлшерде тазартылған белоктарды тез клондау және синтездеу мүмкін болды, соның нәтижесінде ауруды өзгертетін деп саналатын оқшауланған биологиялық нысаналарға қарсы ірі қосылыстар кітапханаларын жоғары өнімділікпен скринингтеу, яғни кері фармакология деп аталатын процесте кең таралды. Скрининг нәтижелері жасушаларда, содан кейін жануарларда тиімділігіне қарай тексеріледі. Қазіргі заманғы дәрі-дәрмектерді табу – скринингтік нәтижелерді анықтау, дәрілік химия және аффинитетті, селективтілікті (жағымсыз әсерлердің ықтималдығын азайту үшін), тиімділікті/потенцияны, метаболизмінің тұрақтылығын (жартылай өмірді ұзарту үшін) және ауызша сіңірілуді арттыру үшін осы нәтижелерді оңтайландыруды қамтиды. Егер препарат барлық талаптарға сай келсе, оны әзірлеу процесі жалғасады. Сәтті болған жағдайда клиникалық сынақтар жүргізіледі. Қазіргі заманғы дәрі-дәрмектерді табу фармацевтикалық компаниялардың және ұлттық үкіметтердің (гранттар мен несие кепілдіктерін беру арқылы) үлкен инвестицияларын қажет ететін күрделі капиталдық процесс болып табылады. Технологияның жетістіктеріне және биологиялық жүйелерді түсінуге қарамастан, дәрі-дәрмектерді табу әлі де ұзақ, "құнды, қиын және тиімсіз процесс" болып табылады, жаңа терапиялық құралдардың табыс деңгейі төмен. 2010 жылы әрбір жаңа молекулалық құрылымды зерттеу және әзірлеуге кеткен шығын шамамен 1,8 миллиард АҚШ долларын құрады. XXI ғасырда негізгі зерттеулерді негізінен үкіметтер мен қайырымдылық ұйымдары, ал соңғы кезеңдегі зерттеулерді фармацевтикалық компаниялар немесе венчурлық капиталистер қаржыландырады. Дәрі-дәрмектерді нарыққа шығаруға рұқсат алу үшін клиникалық сынақтардың бірнеше сәтті кезеңдерінен өтуі және АҚШ-та жаңа дәрі-дәрмектерді бекіту процесінен өтуі қажет. Коммерциялық табысқа жетуі мүмкін немесе қоғамдық денсаулыққа пайдалы дәрі-дәрмектерді табу инвесторлар, өнеркәсіп, академиялық орта, патенттік заңдар, нормативтік ерекшеліктер, маркетинг және құпиялылықты сақтау мен ашық ақпарат беру арасындағы күрделі өзара әрекеттестікті қамтиды. Сонымен қатар, сирек кездесетін аурулар үшін үлкен коммерциялық табыс күтпеген жағдайда, ятим дәрі-дәрмектерді қаржыландыру процесі осы ауруларға шалдыққан адамдарға фармакотерапиялық жетістіктерге үміт артуға мүмкіндік береді.

In the fields of medicine, biotechnology and pharmacology, drug discovery is the process by which new candidate medications are discovered. Historically, drugs were discovered by identifying the active ingredient from traditional remedies or by serendipitous discovery, as with penicillin. More recently, chemical libraries of synthetic small molecules, natural products, or extracts were screened in intact cells or whole organisms to identify substances that had a desirable therapeutic effect in a process known as classical pharmacology. After sequencing of the human genome allowed rapid cloning and synthesis of large quantities of purified proteins, it has become common practice to use high throughput screening of large compounds libraries against isolated biological targets which are hypothesized to be disease modifying in a process known as reverse pharmacology. Hits from these screens are then tested in cells and then in animals for efficacy. Modern drug discovery involves the identification of screening hits, medicinal chemistry, and optimization of those hits to increase the affinity, selectivity (to reduce the potential of side effects), efficacy/potency, metabolic stability (to increase the half life), and oral bioavailability. Once a compound that fulfills all of these requirements has been identified, the process of drug development can continue. If successful, clinical trials are developed. Modern drug discovery is thus usually a capital intensive process that involves large investments by pharmaceutical industry corporations as well as national governments (who provide grants and loan guarantees). Despite advances in technology and understanding of biological systems, drug discovery is still a lengthy, "expensive, difficult, and inefficient process" with low rate of new therapeutic discovery. In 2010, the research and development cost of each new molecular entity was about US$1.8 billion. In the 21st century, basic discovery research is funded primarily by governments and by philanthropic organizations, while late stage development is funded primarily by pharmaceutical companies or venture capitalists. To be allowed to come to market, drugs must undergo several successful phases of clinical trials, and pass through a new drug approval process, called the New Drug Application in the United States. Discovering drugs that may be a commercial success, or a public health success, involves a complex interaction between investors, industry, academia, patent laws, regulatory exclusivity, marketing, and the need to balance secrecy with communication. Meanwhile, for disorders whose rarity means that no large commercial success or public health effect can be expected, the orphan drug funding process ensures that people who experience those disorders can have some hope of pharmacotherapeutic advances.

Тарих

Адам ағзасындағы дәрінің әсері, көбінесе ақуыздар немесе нуклеин қышқылы болатын, биологиялық макромолекулалармен дәрі молекуласының нақты өзара әрекеттесуі арқылы жүзеге асады деген идея ғалымдарды дәрінің биологиялық активтілігі үшін жеке химиялық заттар қажет деген қорытындыға әкелді. Бұл фармакологияның қазіргі заманғы дәуірінің басталуына себеп болды, себебі дәрілік өсімдіктердің шикі экстракттарының орнына таза химиялық заттар стандартты дәрілерге айналды. Шикі препараттардан бөліп алынған дәрілік заттардың мысалдары – опиумдағы активті зат морфин және Digitalis lanata-дан алынған жүрек стимуляторы дигоксин. Органикалық химия биологиялық көздерден бөліп алынған көптеген табиғи өнімдерді синтездеуге де мүмкіндік берді. Тарихи тұрғыдан алғанда, биологиялық нысана туралы білімі жоқ күйде шикі экстракттар немесе тазартылған химиялық заттар биологиялық активтілік үшін тексерілетін. Тек активті зат анықталғаннан кейін ғана мақсатты анықтауға тырысылды. Бұл тәсіл классикалық фармакология, алға бағытталған фармакология немесе фенотиптік дәріні ашу деп аталады. Кейін шағын молекулалар белгілі физиологиялық/патологиялық жолға нақты бағытталған түрде синтезделді, сақталған қосылыстардың үлкен қоймаларын жаппай тексеруден аулақ болды. Бұл Гертруда Элион мен Джордж Х. Хитчингстің пурин метаболизмі жөніндегі жұмыстары, Джеймс Блэктің бета-блокаторлар мен циметидин жөніндегі жұмыстары және Акира Эндоның статин ашуы сияқты үлкен жетістіктерге әкелді. Белгілі активті заттардың химиялық аналогтарын жасау тәсілінің тағы бір жақтасы – кейін Glaxo болған Allen and Hanbury компаниясындағы сэр Дэвид Джек, ол астма үшін алғашқы ингаляциялық селективті бета-2 адренергиялық агонистін, астма үшін алғашқы ингаляциялық стероидты, циметидиннің ізбасары ретінде ранитидинді және триптанның дамуын қолдады. Гертруда Элион, көбінесе 50 адамнан аз топпен пурин аналогтарымен жұмыс істеп, алғашқы вирустық қарсы препаратты, адам органының ауыстыруына мүмкіндік берген алғашқы иммунодепрессантты (азатиоприн), балалық лейкемияның ремиссиясын тудырған алғашқы дәріні, қатерлі ісікке қарсы маңызды емдеулерді, қызбаға қарсы препаратты, бактерияға қарсы препаратты және подаграны емдеуді жасады. Адам ақуыздарын клондау арқылы белгілі бір аурулармен байланысты деп есептелетін нақты мақсаттарға қарсы үлкен қосылыстар кітапханаларын тексеруге мүмкіндік болды. Бұл тәсіл кері фармакология деп аталады және бүгінгі таңда дәріні ашудың ең көп қолданылатын тәсілі болып табылады. 2020 жылдары дәріні ашуға жұмсалатын уақытты қысқарту үшін кубиттер мен кванттық есептеулер қолданыла бастады.

The idea that the effect of a drug in the human body is mediated by specific interactions of the drug molecule with biological macromolecules, (proteins or nucleic acids in most cases) led scientists to the conclusion that individual chemicals are required for the biological activity of the drug. This made for the beginning of the modern era in pharmacology, as pure chemicals, instead of crude extracts of medicinal plants, became the standard drugs. Examples of drug compounds isolated from crude preparations are morphine, the active agent in opium, and digoxin, a heart stimulant originating from Digitalis lanata. Organic chemistry also led to the synthesis of many of the natural products isolated from biological sources. Historically, substances, whether crude extracts or purified chemicals, were screened for biological activity without knowledge of the biological target. Only after an active substance was identified was an effort made to identify the target. This approach is known as classical pharmacology, forward pharmacology, or phenotypic drug discovery. Later, small molecules were synthesized to specifically target a known physiological/pathological pathway, avoiding the mass screening of banks of stored compounds. This led to great success, such as the work of Gertrude Elion and George H. Hitchings on purine metabolism, the work of James Black on beta blockers and cimetidine, and the discovery of statins by Akira Endo. Another champion of the approach of developing chemical analogues of known active substances was Sir David Jack at Allen and Hanbury's, later Glaxo, who pioneered the first inhaled selective beta2 adrenergic agonist for asthma, the first inhaled steroid for asthma, ranitidine as a successor to cimetidine, and supported the development of the triptans. Gertrude Elion, working mostly with a group of fewer than 50 people on purine analogues, contributed to the discovery of the first anti viral; the first immunosuppressant (azathioprine) that allowed human organ transplantation; the first drug to induce remission of childhood leukemia; pivotal anti cancer treatments; an anti malarial; an anti bacterial; and a treatment for gout. Cloning of human proteins made possible the screening of large libraries of compounds against specific targets thought to be linked to specific diseases. This approach is known as reverse pharmacology and is the most frequently used approach today. In the 2020s, qubit and quantum computing started to be used to reduce the time needed to drug discovery.

Мақсаттар

Фармацевтикалық өнеркәсіпте "мақсат" анықталады. "Белгіленген мақсаттар" – бұл мақсаттың қалыпты физиологияда қалай жұмыс істейтіні және адам патологиясында оның қандай рөл атқаратыны туралы толық ғылыми түсінік пен оны растайтын көп жылдық жарияланымдар бар мақсаттар.

Табиғат көзі

Дәстүрлі түрде көптеген дәрі-дәрмектер және биологиялық белсенділігі бар басқа да химиялық заттар организмдердің тірі қалу үшін басқа организмдердің қызметіне әсер ететін химиялық заттарды зерттеу арқылы табылды. Комбинаторлық химия қорғасынды табу процесінің маңызды бөлігі ретінде дамығанына қарамастан, табиғи өнімдер дәрі-дәрмектерді табу үшін бастапқы материал ретінде маңызды рөл атқарады. 2007 жылғы есепке сәйкес, 1981-2006 жылдар аралығында жасалған 974 жаңа шағын молекулалық химиялық бірліктің 63%-ы табиғи немесе жартылай синтезделген табиғи өнімдердің туындылары болды. Микробқа қарсы, қатерлі ісікке қарсы, гипертонияға қарсы және қабынуға қарсы препараттар сияқты белгілі бір терапиялық салаларда бұл көрсеткіштер одан да жоғары болды. Табиғи өнімдер антибактериялық терапияны дамытудың қазіргі заманғы әдістері үшін жаңа химиялық құрылымдардың көзі ретінде пайдалы болуы мүмкін.

Өсімдіктерден алынған

Өсімдіктер өндіретін көптеген екіншілік метаболиттер емдік дәрілік қасиеттерге ие. Бұл екіншілік метаболиттер ақуыздарды (рецепторлар, ферменттер және т.б.) қамтиды, олармен байланысады және олардың жұмысын өзгертеді. Осының салдарынан, өсімдіктерден алынған табиғи заттар жиі жаңа дәрілерді табу үшін бастапқы нүкте ретінде қолданылады. Бұл дәрі-дәрмектерді ашу үшін өсімдік түрлерінің маңызды бастапқы материалдар екенін көрсететін ақпарат жинақталуына әкелді. Өсімдіктің әртүрлі анатомиялық бөліктерінде (мысалы, тамырлар, жапырақтар және гүлдер) түзілетін әртүрлі метаболиттер мен гормондар туралы ботаникалық білім, өсімдіктердің биоактивті және фармакологиялық қасиеттерін дұрыс анықтау үшін маңызды. Жаңа дәрілерді табу және оларды нарыққа енгізу, ұлттық дәрілік құралдарды реттеуші органдардың қағидаларына сәйкес, қиын процесс болып табылады.

Жасмонат

Жасмонаттар жарақатқа және жасушаішілік сигналдарға жауап беруде маңызды. Олар протеиназа ингибиторы арқылы апоптоз бен белок каскадын туындатады және өсімдіктің түрлі биотикалық және абиотикалық стрестерге жауабын реттейді. Жасмонаттар метаболиттерді босату арқылы мембрана деполяризациясын шақырып, митохондриялық мембраналарға тікелей әсер етуге қабілетті. Жасмонат туындылары (JAD) өсімдік жасушаларында жарақатқа жауап беру және тіндерді жаңартуда маңызды роль атқарады. Сонымен қатар, олардың адам эпидермистік қабатына қартаюға қарсы әсері бар екені анықталды. Олардың клеткадан тыс матрицаның (ЭКМ) маңызды құрамдас бөліктері болып табылатын протеогликандар (ПГ) және гликозаминогликан (ГАГ) полисахаридтерімен өзара әрекеттесетіні болжануда, бұл ЭКМ-ді қайта құруға көмектеседі. Теріні жаңаруға қатысты JAD-лердің табылуы осы өсімдік гормондарының терапиялық медициналық қолданыстағы әсеріне жаңа қызығушылық тудырды. Олар өсімдік және жануар тіндеріндегі аурулар мен иммунитетке қатысты. Оларда салицил қышқылымен байланысатын ақуыздары (SABP) бар, олар көптеген жануар тіндеріне әсер етеді.

Жануарлардан алынған

Қазіргі медицинада қолданылатын кейбір дәрі-дәрмектер жануарларда табылған немесе жануарлардан алынған заттарға негізделген. Мысалы, қанды ұйытуға қарсы препараттар – хирудин және оның синтетикалық аналогы бивалирудин, сусамырдың (Hirudo medicinalis) сілекей химиясына негізделген. 2-типті қант диабетін емдеу үшін қолданылатын эксенатид, улы кесіртке – Гила монстрының сілекейіндегі заттардан жасалған.

Микробиологиялық метаболиттер

Микробтар тіршілік кеңістігі мен қоректік заттар үшін бәсекелеседі. Осы жағдайларда тірі қалу үшін көптеген микробтар басқа түрлердің көбеюін тоқтатуға қабілеттілікке ие болды. Микробтар – микробқа қарсы препараттардың басты көзі. Streptomyces штамдары антибиотиктердің өте құнды көзі болғандықтан, оларды емдік саңырауқұлақтар деп атайды. Антибиотиктердің, басқа микробқа қарсы қорғаныс механизмі ретінде табылған классикалық мысалы – 1928 жылы Penicillium саңырауқұлақтарымен ластанған бактериялық культураларда ашылған пенициллин.

Теңіз омыртқасыздары

Теңіз ортасы жаңа биоактивті заттардың әлеуетті көзі болып табылады. 1950 жылдары теңіз омыртқасыз жануарларынан табылған арабиноза нуклеозидтері рибоза мен дезоксирибозадан өзге қант топтарының биоактивті нуклеозидтік құрылымдарды құруға қабілетті екенін алғаш рет көрсетті. Бірақ теңізден алынған алғашқы дәрі 2004 жылға дейін бекітілген жоқ. Мысалы, конус шаянының уы – зиконотид, сондай-ақ Приальт деген атпен белгілі, ауыр невропатиялық ауырсынды емдеуге қолданылады. Қазіргі таңда қатерлі ісік, қабынуға қарсы қолдану және ауырсынды басу сияқты жағдайлар үшін клиникалық сынақтардан өтіп жатқан теңізден алынған бірнеше препарат бар. Бұл препараттардың бірі – бриостатинге ұқсас қосылыстар, олар қатерлі ісікке қарсы терапия ретінде зерттелуде.

Химиялық әртүрлілік

Жоғарыда айтылғандай, комбинаторлық химия жоғары өнімділіктегі скрининг қажеттіліктері үшін үлкен скрининг кітапханаларын тиімді жасауға мүмкіндік берген маңызды технология болды. Бірақ, комбинаторлық химияның екі онжылдығы өткен соң, химиялық синтездің тиімділігі артып дамығанына қарамастан, жаңа қорғасындық қосылыстар немесе дәрілік препараттардың кандидаттары табылмағаны анықталды.

Құрылымдық түсініктеме

Химиялық құрылымды анықтау, құрылымы мен химиялық белсенділігі белгілі химиялық затты қайта ашуды болдырмау үшін маңызды. Массалық спектрометрия – ионданудан кейін жеке қосылыстарды олардың масса/заряд қатынасына сәйкес анықтайтын әдіс. Химиялық қосылыстар табиғатта қоспалар түрінде кездеседі, сондықтан сұйық хроматография және массалық спектрометрияның (LC MS) үйлесімі жеке химиялық заттарды бөлу үшін жиі қолданылады. Белгілі қосылыстардың массалық спектрлерінің дерекқорлары бар, оларды белгісіз массалық спектрге құрылымды тағайындау үшін пайдалануға болады. Ядролық магниттік резонанс спектроскопиясы – табиғи заттардың химиялық құрылымын анықтаудың басты әдісі. ЯМР құрылымдағы жеке сутек және көміртек атомдары туралы мәліметтер береді, бұл молекуланың құрылымын толыққанды қайта құруға мүмкіндік береді.

Жаңа дәрілік препаратты қолдану

Дәрі-дәрмек АҚШ-та мақсатты қолданылуы үшін қауіпсіз және тиімді екенін зерттеу тарихының барлық кезеңінде дәлелдейтін мәліметтермен әзірленген жағдайда, компания препаратты коммерцияландыру және клиникалық қолдануға қолжетімді ету үшін өтініш (Жаңа Дәрі-дәрмек Өтініші – NDA) бере алады. NDA статусы FDA-ға препараттың қауіпсіздігі, әсерінің нақтылығы және дозаның тиімділігі негізінде препаратты мақұлдауға немесе мақұлдамауға қатысты шешім қабылдау үшін ұсынылған барлық деректерді қарауға мүмкіндік береді.