Открытие и разработка лекарственных препаратов

Введение

Фармацевтическая процедура

В области медицины, биотехнологии и фармакологии, открытие лекарств – это процесс, посредством которого выявляются новые лекарственные препараты-кандидаты. Исторически лекарства обнаруживались путем идентификации активного ингредиента из традиционных средств или в результате случайной находки, как в случае с пенициллином. В последнее время химические библиотеки синтетических малых молекул, природных продуктов или экстрактов подвергались скринингу в целых клетках или организмах для выявления веществ, обладающих желаемым терапевтическим эффектом, в процессе, известном как классическая фармакология. После секвенирования генома человека, обеспечившего быстрое клонирование и синтез больших количеств очищенных белков, стало обычной практикой использовать высокопроизводительный скрининг больших библиотек соединений в отношении изолированных биологических мишеней, которые, как предполагается, способны изменять течение заболевания, в процессе, известном как обратная фармакология. Результаты этих скринингов затем тестируются в клетках, а затем на животных для оценки эффективности. Современное открытие лекарств включает в себя идентификацию перспективных соединений, разработку лекарственных средств и оптимизацию этих соединений для повышения аффинности, селективности (для снижения потенциала побочных эффектов), эффективности/потентности, метаболической стабильности (для увеличения периода полувыведения) и пероральной биодоступности. Как только соединение, отвечающее всем этим требованиям, будет идентифицировано, процесс разработки лекарственного препарата может быть продолжен. В случае успеха проводятся клинические испытания. Таким образом, современное открытие лекарств обычно является капиталоемким процессом, требующим значительных инвестиций со стороны фармацевтических корпораций, а также национальных правительств (которые предоставляют гранты и гарантии по кредитам). Несмотря на прогресс в технологиях и понимании биологических систем, открытие лекарств по-прежнему остается длительным, «дорогостоящим, сложным и неэффективным процессом» с низкой долей успешного выявления новых терапевтических средств. В 2010 году затраты на исследования и разработку каждой новой молекулы составили около 1,8 миллиарда долларов США. В XXI веке фундаментальные исследования финансируются в основном правительствами и благотворительными организациями, а поздние стадии разработки – преимущественно фармацевтическими компаниями или венчурными капиталистами. Для допуска к продаже лекарственные препараты должны успешно пройти несколько фаз клинических испытаний и получить одобрение в рамках процедуры регистрации новых лекарственных средств, известной как New Drug Application в Соединенных Штатах. Открытие лекарств, которые могут стать коммерческим успехом или принести пользу общественному здоровью, предполагает сложное взаимодействие между инвесторами, промышленностью, научными кругами, патентным законодательством, эксклюзивными правами, маркетингом и необходимостью соблюдать баланс между конфиденциальностью и открытостью информации. Между тем, для редких заболеваний, при которых не ожидается значительного коммерческого успеха или влияния на общественное здоровье, процесс финансирования лекарств-сирот обеспечивает надежду на фармакотерапевтический прогресс для людей, страдающих этими заболеваниями.

In the fields of medicine, biotechnology and pharmacology, drug discovery is the process by which new candidate medications are discovered. Historically, drugs were discovered by identifying the active ingredient from traditional remedies or by serendipitous discovery, as with penicillin. More recently, chemical libraries of synthetic small molecules, natural products, or extracts were screened in intact cells or whole organisms to identify substances that had a desirable therapeutic effect in a process known as classical pharmacology. After sequencing of the human genome allowed rapid cloning and synthesis of large quantities of purified proteins, it has become common practice to use high throughput screening of large compounds libraries against isolated biological targets which are hypothesized to be disease modifying in a process known as reverse pharmacology. Hits from these screens are then tested in cells and then in animals for efficacy. Modern drug discovery involves the identification of screening hits, medicinal chemistry, and optimization of those hits to increase the affinity, selectivity (to reduce the potential of side effects), efficacy/potency, metabolic stability (to increase the half life), and oral bioavailability. Once a compound that fulfills all of these requirements has been identified, the process of drug development can continue. If successful, clinical trials are developed. Modern drug discovery is thus usually a capital intensive process that involves large investments by pharmaceutical industry corporations as well as national governments (who provide grants and loan guarantees). Despite advances in technology and understanding of biological systems, drug discovery is still a lengthy, "expensive, difficult, and inefficient process" with low rate of new therapeutic discovery. In 2010, the research and development cost of each new molecular entity was about US$1.8 billion. In the 21st century, basic discovery research is funded primarily by governments and by philanthropic organizations, while late stage development is funded primarily by pharmaceutical companies or venture capitalists. To be allowed to come to market, drugs must undergo several successful phases of clinical trials, and pass through a new drug approval process, called the New Drug Application in the United States. Discovering drugs that may be a commercial success, or a public health success, involves a complex interaction between investors, industry, academia, patent laws, regulatory exclusivity, marketing, and the need to balance secrecy with communication. Meanwhile, for disorders whose rarity means that no large commercial success or public health effect can be expected, the orphan drug funding process ensures that people who experience those disorders can have some hope of pharmacotherapeutic advances.

История

Идея о том, что эффект лекарственного средства в организме человека опосредован специфическими взаимодействиями молекулы лекарственного средства с биологическими макромолекулами (в большинстве случаев белками или нуклеиновыми кислотами), привела ученых к выводу о необходимости отдельных химических веществ для проявления биологической активности лекарственного средства. Это положило начало современной эре фармакологии, когда чистые химические вещества, а не сырые экстракты лекарственных растений, стали стандартными лекарственными формами. Примерами лекарственных соединений, выделенных из сырых препаратов, служат морфин – активное вещество опиума, и дигоксин – стимулятор сердца, получаемый из Digitalis lanata. Органическая химия также позволила синтезировать многие природные соединения, выделенные из биологических источников. Исторически вещества, будь то сырые экстракты или очищенные химические вещества, подвергались скринингу на биологическую активность без знания биологической мишени. Только после выявления активного вещества предпринимались попытки идентифицировать эту мишень. Этот подход известен как классическая фармакология, прямая фармакология или фенотипический поиск лекарств. Впоследствии стали синтезировать небольшие молекулы, предназначенные для специфического воздействия на известный физиологический или патологический путь, избегая массового скрининга банков соединений. Это привело к значительным успехам, таким как работы Гертруды Элион и Джорджа Х. Хитчингса в области метаболизма пуринов, работы Джеймса Блэка над бета-блокаторами и циметидином, а также открытие статинов Акирой Эндо. Еще одним сторонником подхода разработки химических аналогов известных активных веществ был сэр Дэвид Джек из Allen and Hanbury's, позже Glaxo, который разработал первый ингаляционный селективный бета2-адренергический агонист для лечения астмы, первый ингаляционный стероид для лечения астмы, ранитидин как преемник циметидина и поддержал разработку триптанов. Гертруда Элион, работая преимущественно с группой менее 50 человек над пуриновыми аналогами, внесла вклад в открытие первого противовирусного препарата, первого иммуносупрессанта (азатиоприна), который позволил проводить трансплантацию человеческих органов, первого лекарственного средства, вызывающего ремиссию детской лейкемии, ключевых методов лечения рака, противомалярийного препарата, антибактериального препарата и средства для лечения подагры. Клонирование человеческих белков позволило проводить скрининг больших библиотек соединений в отношении специфических мишеней, предположительно связанных с конкретными заболеваниями. Этот подход известен как обратная фармакология и в настоящее время является наиболее часто используемым. В 2020-х годах для сокращения времени, необходимого для разработки лекарств, стали применяться кубиты и квантовые вычисления.

The idea that the effect of a drug in the human body is mediated by specific interactions of the drug molecule with biological macromolecules, (proteins or nucleic acids in most cases) led scientists to the conclusion that individual chemicals are required for the biological activity of the drug. This made for the beginning of the modern era in pharmacology, as pure chemicals, instead of crude extracts of medicinal plants, became the standard drugs. Examples of drug compounds isolated from crude preparations are morphine, the active agent in opium, and digoxin, a heart stimulant originating from Digitalis lanata. Organic chemistry also led to the synthesis of many of the natural products isolated from biological sources. Historically, substances, whether crude extracts or purified chemicals, were screened for biological activity without knowledge of the biological target. Only after an active substance was identified was an effort made to identify the target. This approach is known as classical pharmacology, forward pharmacology, or phenotypic drug discovery. Later, small molecules were synthesized to specifically target a known physiological/pathological pathway, avoiding the mass screening of banks of stored compounds. This led to great success, such as the work of Gertrude Elion and George H. Hitchings on purine metabolism, the work of James Black on beta blockers and cimetidine, and the discovery of statins by Akira Endo. Another champion of the approach of developing chemical analogues of known active substances was Sir David Jack at Allen and Hanbury's, later Glaxo, who pioneered the first inhaled selective beta2 adrenergic agonist for asthma, the first inhaled steroid for asthma, ranitidine as a successor to cimetidine, and supported the development of the triptans. Gertrude Elion, working mostly with a group of fewer than 50 people on purine analogues, contributed to the discovery of the first anti viral; the first immunosuppressant (azathioprine) that allowed human organ transplantation; the first drug to induce remission of childhood leukemia; pivotal anti cancer treatments; an anti malarial; an anti bacterial; and a treatment for gout. Cloning of human proteins made possible the screening of large libraries of compounds against specific targets thought to be linked to specific diseases. This approach is known as reverse pharmacology and is the most frequently used approach today. In the 2020s, qubit and quantum computing started to be used to reduce the time needed to drug discovery.

Цели

В фармацевтической промышленности идентифицируются "мишени" для лекарственных препаратов. "Валидированные мишени" – это те, для которых существует глубокое научное понимание, подтвержденное обширной публикационной историей, как нормальной физиологической функции мишени, так и ее роли в развитии человеческой патологии.

Источник - природа

Традиционно многие лекарственные препараты и другие химические вещества с биологической активностью были обнаружены при изучении химических соединений, которые организмы производят для воздействия на активность других организмов с целью выживания. Несмотря на растущую роль комбинаторной химии как неотъемлемой части процесса поиска перспективных соединений, природные продукты по-прежнему играют значительную роль в качестве исходного материала для разработки лекарств. Согласно отчету за 2007 год, из 974 новых маломолекулярных химических соединений, разработанных в период с 1981 по 2006 год, 63% были получены из природных источников или являлись полусинтетическими производными природных продуктов. Для определенных терапевтических областей, таких как антимикробные, противоопухолевые, антигипертензивные и противовоспалительные препараты, этот показатель был еще выше. Природные продукты могут представлять собой ценный источник новых химических структур для современных методов разработки антибактериальной терапии.

Растительные

Многие вторичные метаболиты, производимые растениями, обладают потенциальными терапевтическими свойствами. Эти вторичные метаболиты содержатся в белках, связываются с ними и изменяют их функцию (рецепторов, ферментов и т.д.). Вследствие этого, природные соединения растительного происхождения часто используются как отправная точка для поиска новых лекарственных средств. Это привело к накоплению информации о потенциале видов растений как важных источников исходных материалов для разработки лекарств. Ботанические знания о различных метаболитах и гормонах, которые вырабатываются в разных анатомических частях растения (например, в корнях, листьях и цветах), крайне важны для точной идентификации биоактивных и фармакологических свойств растений. Поиск и одобрение новых лекарственных препаратов является сложным процессом из-за требований, установленных национальными регулирующими органами в области лекарственных средств.

Ясмонат

Ясмонаты играют важную роль в реакциях на повреждения и внутриклеточные сигналы. Они индуцируют апоптоз и протеиновый каскад посредством ингибитора протеазы, а также регулируют реакцию растений на различные биотические и абиотические стрессы. Ясмонаты также способны непосредственно воздействовать на митохондриальные мембраны, вызывая деполяризацию мембраны за счет высвобождения метаболитов. Производные ясмоната (JAD) также важны для реакции на раны и регенерации тканей в растительных клетках. Кроме того, было установлено, что они оказывают антивозрастное действие на эпидермальный слой кожи человека. Предполагается, что они взаимодействуют с протеогликанами (PG) и гликозаминогликанами (GAG) – полисахаридами, являющимися важными компонентами внеклеточного матрикса (ECM) и способствующими его ремоделированию. Открытие роли JAD в восстановлении кожи вызвало новый интерес к эффектам этих растительных гормонов в терапевтических целях. Они участвуют в реакциях, связанных с заболеваниями и иммунитетом, в растительных и животных тканях. Они содержат белки, связывающие салициловую кислоту (SABPs), которые, как было показано, влияют на многие ткани животных.

Животные

Некоторые лекарственные препараты, используемые в современной медицине, были открыты у животных или созданы на основе веществ, обнаруженных в организмах животных. Например, антикоагулянты хирудин и его синтетический аналог бивалирудин основаны на химическом составе слюны пиявки лекарской (Hirudo medicinalis). Экзенатид, применяемый для лечения сахарного диабета 2 типа, был разработан на основе соединений, содержащихся в слюне гила-монстра, ядовитой ящерицы.

Микробные метаболиты

Микробы конкурируют за жизненное пространство и питательные вещества. Чтобы выжить в этих условиях, многие микробы выработали способности подавлять размножение конкурирующих видов. Микробы являются основным источником антимикробных препаратов. Изоляты *Streptomyces* оказались настолько ценным источником антибиотиков, что их называли лекарственными плеснями. Классическим примером антибиотика, обнаруженного как защитный механизм против другого микроба, является пенициллин, найденный в бактериальных культурах, зараженных грибами *Penicillium* в 1928 году.

Морские беспозвоночные

Морская среда является потенциальным источником новых биологически активных веществ. Нуклеозиды арабинозы, обнаруженные у морских беспозвоночных в 1950-х годах, впервые показали, что сахарные остатки, отличные от рибозы и дезоксирибозы, могут образовывать биоактивные нуклеозидные структуры. Однако до 2004 года первый лекарственный препарат, полученный из морских источников, не был одобрен. Например, циконотид, токсин морского конуса, также известный как Приальт, используется для лечения тяжелой нейропатической боли. В настоящее время несколько других веществ морского происхождения проходят клинические испытания для лечения таких заболеваний, как рак, в качестве противовоспалительных средств и для облегчения боли. Одним из классов этих веществ являются соединения, подобные бриостатину, которые исследуются в качестве противораковой терапии.

Химическое разнообразие

Как упоминалось выше, комбинаторная химия была ключевой технологией, обеспечивающей эффективное создание больших библиотек для высокопроизводительного скрининга. Однако, спустя два десятилетия с момента развития комбинаторной химии, было отмечено, что, несмотря на возросшую эффективность химического синтеза, количество перспективных соединений или лекарственных кандидатов не увеличилось.

Структурное разъяснение

Разъяснение химической структуры критически важно для предотвращения повторного открытия химического вещества, уже известного по своей структуре и химической активности. Масс-спектрометрия – это метод, в котором отдельные соединения идентифицируются по их отношению массы к заряду после ионизации. Химические соединения в природе существуют в виде смесей, поэтому для разделения отдельных химических веществ часто используется комбинация жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Существуют базы данных масс-спектров известных соединений, которые можно использовать для установления структуры по неизвестному масс-спектру. Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) является основным методом определения химической структуры природных соединений. ЯМР предоставляет информацию об отдельных атомах водорода и углерода в структуре, позволяя детально реконструировать архитектуру молекулы.

Применение нового лекарственного средства

Когда лекарственный препарат разработан и на протяжении всех этапов его исследований получены доказательства его безопасности и эффективности для предполагаемого применения в Соединенных Штатах, компания может подать заявку – Новое лекарственное досье (NDA) – для разрешения коммерциализации и обеспечения доступности препарата для клинического использования. Статус NDA позволяет FDA изучить все представленные данные о препарате, чтобы принять решение об одобрении или отклонении лекарственного кандидата на основании его безопасности, специфичности действия и эффективности дозировок.