Биологиялық мақсатқа негізделген жаңа дәрілерді әзірлеу
Drug design
Жаңа дәрілерді жасау: биологиялық мақсаттарды зерттеу арқылы тиімді препараттарды құру. Молекулалық модельдеу, рационалды дизайн – емдік нәтижеге қол жеткізу жолдары.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Биологиялық нысананы білу негізінде жаңа дәрілерді ойлап табу
Invention of new medications based on knowledge of a biological target
Дәрілік дизайн, көбінесе рационалды дәрілік дизайн немесе жай ғана рационалды дизайн деп аталады, – биологиялық нысананы білу негізінде жаңа дәрілерді табудың шығармашылық процесі. Дәрі көбінесе ақуыз сияқты биомолекуланың қызметін белсендіретін немесе тежейтін кішкентай органикалық молекула болып табылады, бұл өз кезегінде науқасқа емдік пайда әкеледі. Ең қарапайым түсінігінде, дәрілік дизайн – олармен өзара әрекеттесетін биомолекулалық нысанаға формасы мен заряды жағынан толық сәйкес келетін және сондықтан оған байланысатын молекулаларды жобалауды қамтиды. Дәрілік дизайн жиі, бірақ міндетті түрде емес, компьютерлік модельдеу әдістеріне сүйенеді. Мұндай модельдеу кейде компьютерлік көмекпен дәрілік дизайн деп аталады. Сонымен қатар, биомолекулалық нысананың үш өлшемді құрылымын білуге негізделген дәрілік дизайн – құрылымға негізделген дәрілік дизайн деп аталады. Ал, әсіресе емдік антиденелер – дәрілердің маңыздылығы артып келе жатқан класы, және осы ақуызға негізделген емнің байланысу қабілетін, таңдаулылығын және тұрақтылығын жақсарту үшін есептеу әдістері де әзірленді.
Drug design, often referred to as rational drug design or simply rational design, is the inventive process of finding new medications based on the knowledge of a biological target. The drug is most commonly an organic small molecule that activates or inhibits the function of a biomolecule such as a protein, which in turn results in a therapeutic benefit to the patient. In the most basic sense, drug design involves the design of molecules that are complementary in shape and charge to the biomolecular target with which they interact and therefore will bind to it. Drug design frequently but not necessarily relies on computer modeling techniques. This type of modeling is sometimes referred to as computer aided drug design. Finally, drug design that relies on the knowledge of the three dimensional structure of the biomolecular target is known as structure based drug design. and especially therapeutic antibodies are an increasingly important class of drugs and computational methods for improving the affinity, selectivity, and stability of these protein based therapeutics have also been developed.
Анықтама
"Дәрілік дизайн" термині лиганд дизайнына ұқсас (яғни, мақсатты нысанасына берік байланысатын молекуланың дизайны). Байланыс туыстығын болжау техникаларының жетістігіне қарамастан, лиганд қауіпсіз және тиімді дәріге айналуы үшін алдымен биожетімділік, метаболизмнің жартылай өмірі және жанама әсерлер сияқты көптеген басқа да қасиеттерді оңтайландыру қажет. Осы басқа сипаттамаларды рационалды дизайн техникаларымен болжау көбінесе қиын. Дәрілік препараттарды әзірлеудің, әсіресе клиникалық кезеңдерінде жоғары үлестің болуына байланысты, дәрілік дизайн процесінің бастапқы кезеңдерінде физикалық-химиялық қасиеттері даму кезінде азау қиындықтарға алып келетін және осылайша мақұлданған, нарыққа шығарылған дәріге ұласатын кандидаттарды таңдауға көбірек назар аударылуда. Бұдан бөлек, in vitro эксперименттері есептеу әдістерімен толықтырылып, ерте дәрілік ашу кезінде ADME (сіңіру, таралу, метаболизм және шығару) және токсикологиялық профильдері жақсырақ болатын қосылыстарды іріктеу үшін көбірек қолданылады.
The phrase "drug design" is similar to ligand design (i. e., design of a molecule that will bind tightly to its target). Although design techniques for prediction of binding affinity are reasonably successful, there are many other properties, such as bioavailability, metabolic half life, and side effects, that first must be optimized before a ligand can become a safe and effictive drug. These other characteristics are often difficult to predict with rational design techniques. Due to high attrition rates, especially during clinical phases of drug development, more attention is being focused early in the drug design process on selecting candidate drugs whose physicochemical properties are predicted to result in fewer complications during development and hence more likely to lead to an approved, marketed drug. Furthermore, in vitro experiments complemented with computation methods are increasingly used in early drug discovery to select compounds with more favorable ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) and toxicological profiles.
Есірткіге қарсы мақсаттар
Биомолекулалық нысана (көбінесе ақуыз немесе нуклеин қышқылы) – белгілі бір ауру жағдайымен немесе патологиямен, немесе микробтық патогеннің жұқпалылығымен немесе тіршілік етуімен байланысты, нақты метаболикалық немесе сигналдық жолға қатысатын маңызды молекула. Потенциалды препарат нысаналары міндетті түрде ауруды тудырмауы мүмкін, бірақ ауруды өзгертетін болуы керек. Кейбір жағдайларда, шағын молекулалар нақты ауруды өзгертетін жолдағы нысананың қызметін күшейту немесе тежеу үшін жасалады. Шағын молекулалар (мысалы, рецептор агонисттері, антагонисттері, кері агонисттері немесе модуляторлары; ферменттерді белсендіретін немесе тежеуші заттар; немесе иондық каналдарды ашатын немесе жабатын заттар) нысананың байланыс орнына толық сәйкес келетіндей етіп жасалады. Шағын молекулалар (дәрілер) басқа маңызды "мақсаттан тыс" молекулаларға (көбінесе антинысаналар деп аталады) әсер етпеу үшін жасалуы мүмкін, себебі дәрінің мақсаттан тыс молекулалармен өзара әрекеттесуі жағымсыз қосымша әсерлерге алып келуі мүмкін. Байланыс орындарындағы ұқсастықтарға байланысты, тізбектік гомология арқылы анықталған жақын туысқан нысаналар кросс-реакцияға түсу ықтималдығы жоғары және демек, қосымша әсерлердің ықтималдығы да жоғары. Көбінесе, дәрілер химиялық синтез арқылы алынатын органикалық шағын молекулалар болып табылады, бірақ биополимерлерге негізделген дәрілер (биофармацевтикалық препараттар деп те аталады), биологиялық процестер арқылы өндіріледі және олардың қолданылуы жиілеп келеді. Сонымен қатар, мРНҚ негізделген генді үнсіздендіру технологияларының терапиялық қолданылуы мүмкін. Мысалы, мРНҚ негізделген нанодәрілер препаратты әзірлеу процесін оңайлатып, жылдамдатып, иммуностимуляциялық молекулалардың уақытша және жергілікті экспрессиясын қамтамасыз ете алады. In vitro транскрипцияланған (IVT) мРНҚ, қан немесе басқа жолдар арқылы әртүрлі жасуша түрлеріне жеткізілуіне мүмкіндік береді. IVT мРНҚ-ны қолдану адам жасушаларына нақты генетикалық ақпаратты жеткізуге қызмет етеді, оның басты мақсаты – нақты аурудың алдын алу немесе оны өзгерту.
A biomolecular target (most commonly a protein or a nucleic acid) is a key molecule involved in a particular metabolic or signaling pathway that is associated with a specific disease condition or pathology or to the infectivity or survival of a microbial pathogen. Potential drug targets are not necessarily disease causing but must by definition be disease modifying. In some cases, small molecules will be designed to enhance or inhibit the target function in the specific disease modifying pathway. Small molecules (for example receptor agonists, antagonists, inverse agonists, or modulators; enzyme activators or inhibitors; or ion channel openers or blockers) will be designed that are complementary to the binding site of target. Small molecules (drugs) can be designed so as not to affect any other important "off target" molecules (often referred to as antitargets) since drug interactions with off target molecules may lead to undesirable side effects. Due to similarities in binding sites, closely related targets identified through sequence homology have the highest chance of cross reactivity and hence highest side effect potential. Most commonly, drugs are organic small molecules produced through chemical synthesis, but biopolymer based drugs (also known as biopharmaceuticals) produced through biological processes are becoming increasingly more common. In addition, mRNA based gene silencing technologies may have therapeutic applications. For example, nanomedicines based on mRNA can streamline and expedite the drug development process, enabling transient and localized expression of immunostimulatory molecules. In vitro transcribed (IVT) mRNA allows for delivery to various accessible cell types via the blood or alternative pathways. The use of IVT mRNA serves to convey specific genetic information into a person's cells, with the primary objective of preventing or altering a particular disease.
Фенотиптік дәрілерді ашу
Фенотиптік дәрілерді іздеу – дәрілерді іздеудің дәстүрлі әдісі, сондай-ақ алдыңғы фармакология немесе классикалық фармакология деп те аталады. Ол химиялық кітапханалардағы синтетикалық шағын молекулалар, табиғи өнімдер немесе экстракттар жинағындағы пайдалы терапиялық әсерлерді көрсететін заттарды анықтау үшін фенотиптік скрининг процесін пайдаланады. Бұл әдіс алдымен дәрілердің (мысалы, экстракт немесе табиғи өнімдер) in vivo немесе in vitro функционалдық активтілігін анықтауға, содан кейін мақсатты анықтауға бағытталған. Фенотиптік іздеу бастапқы жетекшілерді табу үшін практикалық және мақсатқа тәуелсіз көзқарас қолданады, мақсаты – жаңа дәрілік механизмдер арқылы әрекет ететін фармакологиялық белсенді қосылыстар мен терапиялық құралдарды анықтау. Бұл әдіс аурудың фенотиптерін зерттеуге мүмкіндік береді, молекулалық мақсаттарды түсіну тиімді араласу үшін жеткіліксіз болғанда, белгісіз, күрделі немесе көп факторлы себептері бар жағдайларға әлеуетті емдеуді табуға болады.
Phenotypic drug discovery is a traditional drug discovery method, also known as forward pharmacology or classical pharmacology. It uses the process of phenotypic screening on collections of synthetic small molecules, natural products, or extracts within chemical libraries to pinpoint substances exhibiting beneficial therapeutic effects. This method is to first discover the in vivo or in vitro functional activity of drugs (such as extract drugs or natural products), and then perform target identification. Phenotypic discovery uses a practical and target independent approach to generate initial leads, aiming to discover pharmacologically active compounds and therapeutics that operate through novel drug mechanisms. This method allows the exploration of disease phenotypes to find potential treatments for conditions with unknown, complex, or multifactorial origins, where the understanding of molecular targets is insufficient for effective intervention.
Рационалды дәрілерді ашу
Рационалды дәрі-дәрмектерді жобалау (сондай-ақ кері фармакология деп аталады) белгілі бір биологиялық нысананың модуляциясы терапиялық құндылыққа ие болуы мүмкін деген гипотезадан басталады. Биомолекуланың дәрілік нысана ретінде таңдалуы үшін екі маңызды мәлімет қажет. Біріншісі – нысананы модуляциялау ауруды өзгертетіндігінің дәлелі. Бұл білім, мысалы, биологиялық нысанадағы мутациялар мен белгілі бір аурулар арасындағы байланысты көрсететін аурулармен байланысты зерттеулерден алынуы мүмкін. Екіншісі – нысананың кішкентай молекуламен байланысуға қабілеттілігі және оның белсенділігі кішкентай молекуламен реттелуі мүмкін. Тиісті нысана анықталғаннан кейін, нысана әдетте клондалады, өндіріледі және тазартылады. Тазартылған белок содан кейін скринингтік талдау құру үшін қолданылады. Сонымен қатар, нысананың үш өлшемді құрылымы анықталуы мүмкін. Нысанаға байланысатын кішкентай молекулаларды іздеу, потенциалды дәрілік қосылыстардың кітапханаларын скринингтеу арқылы басталады. Бұл скринингтік талдауды ("ылғалды скрининг") пайдалану арқылы жасалуы мүмкін. Сонымен қатар, егер нысананың құрылымы белгілі болса, кандидатты дәрілердің виртуалды скринингі жүргізілуі мүмкін. Идеалды жағдайда, кандидатты дәрілік қосылыстар «дәріге ұқсас» болуы керек, яғни олар ауызға қабылдағандағы биожетімділікке, жеткілікті химиялық және метаболикалық тұрақтылыққа және минималды уытты әсерлерге әкелетін қасиеттерге ие болуы керек. Липинскийдің бес ережесі және липофильді тиімділік сияқты әртүрлі бағалау әдістері сияқты, дәрілік заттардың «дәріге ұқсастығын» бағалау үшін бірнеше әдістер бар. Сондай-ақ, ғылыми әдебиеттерде дәрі-дәрмектердің метаболизмін болжау үшін бірнеше әдістер ұсынылған. Дизайн процесінде бір мезгілде оңтайландырылуы тиіс дәрілік қасиеттердің көп санына байланысты, кейде көп мақсатты оңтайландыру техникалары қолданылады. Соңында, қазіргі әрекетті болжау әдістерінің шектеулеріне байланысты, дәрі-дәрмектерді жобалау әлі де кездейсоқтыққа және шектеулі рационалдылыққа көп көзқарас білдіреді.
Rational drug design (also called reverse pharmacology) begins with a hypothesis that modulation of a specific biological target may have therapeutic value. In order for a biomolecule to be selected as a drug target, two essential pieces of information are required. The first is evidence that modulation of the target will be disease modifying. This knowledge may come from, for example, disease linkage studies that show an association between mutations in the biological target and certain disease states. The second is that the target is capable of binding to a small molecule and that its activity can be modulated by the small molecule. Once a suitable target has been identified, the target is normally cloned and produced and purified. The purified protein is then used to establish a screening assay. In addition, the three dimensional structure of the target may be determined. The search for small molecules that bind to the target is begun by screening libraries of potential drug compounds. This may be done by using the screening assay (a "wet screen"). In addition, if the structure of the target is available, a virtual screen may be performed of candidate drugs. Ideally, the candidate drug compounds should be "drug like", that is they should possess properties that are predicted to lead to oral bioavailability, adequate chemical and metabolic stability, and minimal toxic effects. Several methods are available to estimate druglikeness such as Lipinski's Rule of Five and a range of scoring methods such as lipophilic efficiency. Several methods for predicting drug metabolism have also been proposed in the scientific literature. Due to the large number of drug properties that must be simultaneously optimized during the design process, multi objective optimization techniques are sometimes employed. Finally because of the limitations in the current methods for prediction of activity, drug design is still very much reliant on serendipity and bounded rationality.
Түрлері
Дәрілік заттарды жобалаудың екі негізгі түрі бар. Біріншісі лигандқа негізделген дәрілік заттарды жобалау, ал екіншісі – құрылымға негізделген дәрілік заттарды жобалау деп аталады. Биологиялық нысанаға не байланысатынын білу негізінде оның моделі құрылуы мүмкін, және бұл модель өз кезегінде нысанамен өзара әрекеттесетін жаңа молекулалық бірліктерді жобалау үшін қолданылуы мүмкін. Балама ретінде, молекулалардың есептелген қасиеттері мен олардың тәжірибелік түрде анықталған биологиялық активтілігі арасындағы корреляцияны анықтайтын сандық құрылым-активтілік қатынасы (QSAR) туындылуы мүмкін. Бұл QSAR қатынастары өз кезегінде жаңа аналогтардың активтілігін болжау үшін пайдаланылуы мүмкін.
There are two major types of drug design. The first is referred to as ligand based drug design and the second, structure based drug design. A model of the biological target may be built based on the knowledge of what binds to it, and this model in turn may be used to design new molecular entities that interact with the target. Alternatively, a quantitative structure activity relationship (QSAR), in which a correlation between calculated properties of molecules and their experimentally determined biological activity, may be derived. These QSAR relationships in turn may be used to predict the activity of new analogs.
Есірткіге қарсы скрининг
Дәрілік скрининг түрлері: фенотиптік скрининг, жоғары өтімділік скрининг және виртуалды скрининг. Фенотиптік скрининг – бұл жасушалық немесе жануарлардың ауру модельдерін қолданып, фенотипті өзгертетін және аурумен байланысты пайдалы әсерлер тудыратын қосылыстарды анықтау процесі. Жоғары өтімділік скринингтегі жаңа технологиялар өңдеу жылдамдығын айтарлықтай арттырып, қажетті анықтау көлемін азайтады. Виртуалды скрининг компьютерде жүзеге асырылады, бұл қысқа мерзімде және төмен құнмен көптеген молекулаларды скринингтеуге мүмкіндік береді. Виртуалды скрининг химияшыларға кең виртуалды кітапханаларды басқаруға ыңғайлы көлемге дейін қысқартуға көмектесетін есептеу әдістерін пайдаланады.
Types of drug screening include phenotypic screening, high throughput screening, and virtual screening. Phenotypic screening is characterized by the process of screening drugs using cellular or animal disease models to identify compounds that alter the phenotype and produce beneficial disease related effects. Emerging technologies in high throughput screening substantially enhance processing speed and decrease the required detection volume. Virtual screening is completed by computer, enabling a large number of molecules can be screened with a short cycle and low cost. Virtual screening uses a range of computational methods that empower chemists to reduce extensive virtual libraries into more manageable sizes.
Сын
Рационалды дәрілерді жобалаудың жоғары қатаңдығы мен назар шоғырланғандығы дәрі-дәрмектерді ашудағы кездейсоқ жағдайларды төмендетуі мүмкін деген пікір бар.
It has been argued that the highly rigid and focused nature of rational drug design suppresses serendipity in drug discovery.