Введение
Изобретение новых лекарственных препаратов на основе знаний о биологической мишени
Дизайн лекарств, часто называемый рациональным дизайном лекарств или просто рациональным дизайном, – это изобретательный процесс поиска новых лекарств, основанный на знании биологической мишени. Лекарственный препарат чаще всего представляет собой органическую малую молекулу, которая активирует или ингибирует функцию биомолекулы, такой как белок, что, в свою очередь, приводит к терапевтическому эффекту для пациента. В самом простом понимании, дизайн лекарств включает в себя создание молекул, комплементарных по форме и заряду биомолекулярной мишени, с которой они взаимодействуют, и, следовательно, способных к связыванию с ней. Дизайн лекарств часто, но не обязательно, опирается на методы компьютерного моделирования. Этот вид моделирования иногда называют компьютерным моделированием при разработке лекарств. Наконец, дизайн лекарственного средства, основанный на знании трехмерной структуры биомолекулярной мишени, известен как структурно-ориентированный дизайн лекарств. Терапевтические антитела, в частности, являются все более важным классом лекарств, и разработаны также вычислительные методы для улучшения аффинности, селективности и стабильности этих протеинных терапевтических средств.
Определение
Фраза "дизайн лекарственного средства" аналогична дизайну лигандов (то есть разработке молекулы, которая будет прочно связываться со своей мишенью). Хотя методы проектирования для предсказания аффинности связывания достаточно успешны, существует множество других свойств, таких как биодоступность, период полувыведения и побочные эффекты, которые необходимо оптимизировать прежде, чем лиганд сможет стать безопасным и эффективным лекарством. Эти характеристики часто трудно предсказать с помощью рациональных методов разработки. В связи с высокой степенью отсева, особенно на клинических стадиях разработки лекарств, все больше внимания уделяется на ранних этапах процесса разработки лекарственных средств выбору кандидатов, физико-химические свойства которых, по прогнозам, приведут к меньшему количеству осложнений в процессе разработки и, следовательно, с большей вероятностью приведут к одобренному и поступившему в продажу лекарственному средству. Более того, эксперименты in vitro, дополненные вычислительными методами, все чаще используются на ранних стадиях поиска лекарств для отбора соединений с более благоприятными профилями ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) и токсикологическими характеристиками.
Цели наркотиков
Биомолекулярная мишень (чаще всего белок или нуклеиновая кислота) – это ключевая молекула, участвующая в конкретном метаболическом или сигнальном пути, связанном с определенным заболеванием, патологией, инфекционностью или выживаемостью микробного патогена. Потенциальные лекарственные мишени не обязательно вызывают заболевание, но по определению должны изменять его течение. В некоторых случаях малые молекулы разрабатываются для усиления или ингибирования функции мишени в специфическом пути, модифицирующем заболевание. Малые молекулы (например, агонисты, антагонисты, обратные агонисты или модуляторы рецепторов; активаторы или ингибиторы ферментов; или модуляторы ионных каналов) разрабатываются таким образом, чтобы быть комплементарными к месту связывания мишени. Малые молекулы (лекарства) могут быть разработаны так, чтобы не влиять на другие важные "нецелевые" молекулы (часто называемые антимишенями), поскольку взаимодействие лекарств с нецелевыми молекулами может приводить к нежелательным побочным эффектам. Из-за сходства в местах связывания, тесно связанные мишени, идентифицированные на основе гомологии последовательностей, имеют наибольшую вероятность перекрестной реактивности и, следовательно, наибольший потенциал побочных эффектов. Чаще всего лекарства представляют собой органические малые молекулы, полученные путем химического синтеза, но лекарственные препараты на основе биополимеров (также известные как биофармацевтические препараты), производимые с помощью биологических процессов, становятся все более распространенными. Кроме того, технологии генной симуляции на основе мРНК могут иметь терапевтическое применение. Например, наномедицины на основе мРНК могут упростить и ускорить процесс разработки лекарств, обеспечивая временную и локализованную экспрессию иммуностимулирующих молекул. мРНК, транскрибированная in vitro (IVT), позволяет доставлять ее в различные доступные типы клеток через кровь или альтернативные пути. Использование мРНК IVT служит для доставки специфической генетической информации в клетки человека с основной целью предотвращения или изменения конкретного заболевания.
Фенотипическое открытие лекарственных средств
Фенотипическое исследование лекарственных средств – это традиционный метод поиска лекарств, также известный как прямая или классическая фармакология. Он использует фенотипический скрининг коллекций синтетических малых молекул, природных продуктов или экстрактов из химических библиотек для выявления веществ, демонстрирующих полезные терапевтические эффекты. Этот метод предполагает первоначальное обнаружение функциональной активности лекарственных средств in vivo или in vitro (например, экстрактов или натуральных продуктов), а затем – идентификацию их мишени. Фенотипический подход использует практичный и не зависящий от мишени метод для получения первичных соединений-лидеров, направленный на обнаружение фармакологически активных соединений и терапевтических средств, действующих через новые механизмы. Этот метод позволяет исследовать фенотипы заболеваний для поиска потенциальных методов лечения состояний с неизвестной, сложной или многофакторной природой, когда понимания молекулярных мишеней недостаточно для эффективного вмешательства.
Рациональное открытие лекарств
Рациональная разработка лекарств (также называемая обратной фармакологией) начинается с гипотезы о том, что модуляция конкретной биологической мишени может обладать терапевтической ценностью. Для того чтобы биомолекула была выбрана в качестве лекарственной мишени, требуется два ключевых элемента информации. Первый – это доказательства того, что модуляция мишени будет оказывать влияние на течение заболевания. Эти знания могут быть получены, например, из исследований генетической связи, демонстрирующих ассоциацию между мутациями в биологической мишени и определенными заболеваниями. Второй – способность мишени связываться с небольшими молекулами и возможность модулировать ее активность этими молекулами. После идентификации подходящей мишени, ее обычно клонируют, производят и очищают. Очищенный белок затем используют для создания скринингового анализа. Кроме того, может быть определена трехмерная структура мишени. Поиск небольших молекул, связывающихся с мишенью, начинается со скрининга библиотек потенциальных лекарственных соединений. Это можно осуществить с помощью скринингового анализа («мокрый скрининг»). В дополнение, если структура мишени известна, можно провести виртуальный скрининг лекарственных кандидатов. В идеале, лекарственные кандидаты должны обладать свойствами, характерными для лекарственных средств, то есть демонстрировать прогнозируемую пероральную биодоступность, достаточную химическую и метаболическую стабильность и минимальную токсичность. Для оценки «лекарственности» существует несколько методов, таких как правило пяти Липинского и различные методы оценки, например, липофильная эффективность. В научной литературе также предложено несколько методов прогнозирования метаболизма лекарственных средств. Ввиду большого количества свойств лекарственных средств, которые необходимо оптимизировать одновременно в процессе разработки, иногда применяются методы многокритериальной оптимизации. Наконец, из-за ограничений существующих методов прогнозирования активности, разработка лекарств по-прежнему в значительной степени зависит от случайных открытий и ограниченной рациональности.
Типы
Существует два основных типа разработки лекарственных средств. Первый называется лиганд-ориентированным дизайном лекарств, а второй – структурно-ориентированным дизайном лекарств. Модель биологической мишени может быть создана на основе знаний о том, что с ней связывается, и эта модель, в свою очередь, может быть использована для разработки новых молекулярных сущностей, взаимодействующих с мишенью. Альтернативно, может быть выведена количественная зависимость структура-активность (QSAR), в которой устанавливается корреляция между вычисленными свойствами молекул и их экспериментально определенной биологической активностью. Эти QSAR-зависимости, в свою очередь, могут быть использованы для прогнозирования активности новых аналогов.
Проверка на наркотики
Типы скрининга лекарственных средств включают фенотипический скрининг, высокопроизводительный скрининг и виртуальный скрининг. Фенотипический скрининг характеризуется процессом отбора лекарственных средств с использованием клеточных или животных моделей заболеваний для выявления соединений, изменяющих фенотип и оказывающих благоприятное воздействие, связанное с заболеванием. Развивающиеся технологии в высокопроизводительном скрининге существенно повышают скорость обработки и уменьшают необходимый объем для обнаружения. Виртуальный скрининг проводится с помощью компьютера, что позволяет отбирать большое количество молекул быстро и с низкой стоимостью. Виртуальный скрининг использует различные вычислительные методы, позволяющие химикам сократить объем обширных виртуальных библиотек до более управляемых размеров.
Критика
Утверждается, что высокая жёсткость и направленность рациональной разработки лекарств подавляет случайные открытия в процессе поиска новых лекарственных средств.