Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ядролық рецептор ақуыздарының тобы
Group of nuclear receptor proteins
Молекулалық биология саласында пероксисомалық пролифератор-активтелген рецепторлар (PPAR) – гендердің экспрессиясын реттейтін транскрипция факторлары ретінде жұмыс істейтін ядролық рецептор ақуыздарының тобы. PPAR-лар жоғары сатыдағы организмдерде жасушалық дифференциацияны, дамуды, метаболизмді (көмірсулар, липидтер, ақуыздар) және ісік пайда болуын реттеуде маңызды рөл атқарады.
In the field of molecular biology, the peroxisome proliferator–activated receptors (PPARs) are a group of nuclear receptor proteins that function as transcription factors regulating the expression of genes. PPARs play essential roles in the regulation of cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein), and tumorigenesis of higher organisms.
Тарих
Фибраттармен фармакологиялық байланысы бар бұл заттар 1980-жылдардың басында ашылды. PPAR-лар бастапқыда 1992 жылы Xenopus бақаларында жасушалардағы пероксисомалардың көбеюін күшейтетін рецепторлар ретінде анықталды. Алғашқы PPAR (PPARα) 1990 жылы пероксисомалық пролифераторлар деп аталатын заттар тобының молекулалық мақсатын іздеу барысында табылды, себебі олар кеміргіштердің бауыр тіндеріндегі пероксисомалар санын арттырды, сонымен қатар инсулинге сезімталдықты жақсартты. PPAR-лар биологияда одан да кең ауқымды рөл атқаратыны белгілі болғаннан кейін, бұл заттар өз кезегінде PPAR лигандтары деп аталды. PPAR лигандтарының ең белгілісі – тиазолидиндиондар. 1992 жылы адамдарда PPARδ (дельта) анықталғаннан кейін, ол сол жылы амфибия Xenopus-та бұрын сипатталған PPARβ (бета) -ға өте жақын екені анықталды. "PPARδ" термині көбінесе АҚШ-та қолданылады, ал "PPARβ" термині Еуропада қолданылуын жалғастыруда, себебі осы рецептор алғаш рет Xenopus-та ашылған. PPAR-лар осылай аталды, өйткені олар кеміргіштерде пероксисомалардың көбеюін күшейтетіні анықталды, бірақ бұл пероксисомалардың көбеюін күшейту адамдарда болмайды деп саналады.
These agents, pharmacologically related to the fibrates were discovered in the early 1980s. PPARs were originally identified in Xenopus frogs as receptors that induce the proliferation of peroxisomes in cells in 1992. The first PPAR (PPARα) was discovered in 1990 during the search for a molecular target of a group of agents then referred to as peroxisome proliferators, as they increased peroxisomal numbers in rodent liver tissue, apart from improving insulin sensitivity. When it turned out that PPARs played a much more versatile role in biology, the agents were in turn termed PPAR ligands. The best known PPAR ligands are the thiazolidinediones. After PPARδ (delta) was identified in humans in 1992, it turned out to be closely related to PPARβ (beta), previously described during the same year in an amphibian, Xenopus. The term "PPARδ" is generally used in the US, whereas the use of "PPARβ" has remained in Europe, where this receptor was initially discovered in Xenopus. PPARs were so named because they were discovered to induce peroxisome proliferation in rodents, but this induction of peroxisome proliferation is not believed to occur in humans.
Физиологиялық қызметі
Барлық PPAR-лар ретиноидтық X рецепторымен (RXR) гетеродимеризацияланады және мақсатты гендердің ДНК-сының белгілі бір аймақтарына байланысады. Бұл ДНҚ тізбектері ППРЭ (пероксисомдық пролифератор гормонының жауап элементтері) деп аталады. ДНҚ консенсустық тізбек AGGTCANAGGTCA, мұнда N кез келген нуклеотидті білдіреді. Әдетте, бұл тізбек геннің промотор аймағында кездеседі және PPAR өз лигандысымен байланысқанда, мақсатты гендердің транскрипциясы генге байланысты жоғарылайды немесе төмендейді. RXR сондай-ақ басқа рецепторлармен (мысалы, D витамині және қалқанша безі гормоны) гетеродимер құрайды. PPAR-лардың функциясы лиганд байланысу арқылы шақырылатын лиганд байланысу доменінің нақты пішінімен (төменде қараңыз) және бірнеше коактиваторлар мен корепрессорлардың болуымен өзгертіледі, олар рецептор функциясын тиісінше күшейтеді немесе тежейді. PPAR-лардың эндогендік лигандтарына бос май қышқылдары, эйкозаноидтар және В3 витамині жатады. PPARγ PGJ2 (простагландин) және арахидон қышқылының 5 HETE туысының кейбір мүшелерімен, соның ішінде 5-oxo-15(S)-HETE және 5-oxo-ETE арқылы белсендіріледі. Ал PPARα лейкотриен B4 арқылы белсендіріледі. Арахидон қышқылының метаболиттері 15-гидроксиэйкозатетраеной қышқылының кейбір мүшелері, соның ішінде 15(S)-HETE, 15(R)-HETE және 15-HpETE, PPAR альфа, бета/дельта және гамманы әртүрлі деңгейде белсендіреді. Сонымен қатар, PPARγ қатерлі ісік патогенезі мен өсуіне қатысқаны хабарланды. PPARγ-ны RS5444 агонисімен белсендіру анапластикалық қалқанша безінің қатерлі ісігінің өсуін тежеуі мүмкін. PPAR гамманың қатерлі ісіктегі рөлі туралы шолу мен сынды қараңыз.
All PPARs heterodimerize with the retinoid X receptor (RXR) and bind to specific regions on the DNA of target genes. These DNA sequences are termed PPREs (peroxisome proliferator hormone response elements). The DNA consensus sequence is AGGTCANAGGTCA, with N being any nucleotide. In general, this sequence occurs in the promoter region of a gene, and, when the PPAR binds its ligand, transcription of target genes is increased or decreased, depending on the gene. The RXR also forms a heterodimer with a number of other receptors (e. g., vitamin D and thyroid hormone). The function of PPARs is modified by the precise shape of their ligand binding domain (see below) induced by ligand binding and by a number of coactivator and corepressor proteins, the presence of which can stimulate or inhibit receptor function, respectively. Endogenous ligands for the PPARs include free fatty acids, eicosanoids and Vitamin B3. PPARγ is activated by PGJ2 (a prostaglandin) and certain members of the 5 HETE family of arachidonic acid metabolites including 5 oxo 15(S) HETE and 5 oxo ETE. In contrast, PPARα is activated by leukotriene B4. Certain members of the 15 hydroxyeicosatetraenoic acid family of arachidonic acid metabolites, including 15(S) HETE, 15(R) HETE, and 15 HpETE activate to varying degrees PPAR alpha, beta/delta, and gamma. In addition, PPARγ was reported to be involved in cancer pathogenesis and growth. PPARγ activation by agonist RS5444 may inhibit anaplastic thyroid cancer growth. See for a review and critique of the roles of PPAR gamma in cancer.
Фармакологиялық және PPAR модуляторлары
PPARα және PPARγ – нарықтағы көптеген дәрілердің молекулалық мақсаттары болып табылады. Мысалы, гиполипидемиялық фибраттар PPARα-ны белсендіреді. Қант диабетіне қарсы тиазолидиндиондар PPARγ-ны белсендіреді. Синтетикалық химиялық перфтороктаноид қышқылы PPARα-ны, ал перфторононаноид қышқылы PPARα және PPARγ-ны белсендіреді. Берберин PPARγ-ны белсендірмейді. Әртүрлі химиялық топтарға жататын басқа табиғи заттар PPARγ-ны белсендіреді немесе белсендірмейді.
PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed drugs. For instance the hypolipidemic fibrates activate PPARα. The anti diabetic thiazolidinediones activate PPARγ. The synthetic chemical perfluorooctanoic acid activates PPARα while perfluorononanoic acid activates both PPARα and PPARγ. Berberine inactivates PPARγ. Other natural compounds from different chemical classes activate or inactivate PPARγ.