Пероксисомные пролифератор-активированные рецепторы: группа ядерных рецепторов.
Peroxisome proliferator-activated receptor
Рецепторы PPAR: ключевые белки в регуляции метаболизма, развития клеток и онкогенеза. Открыты в 1990г, влияют на экспрессию генов и чувствительность к инсулину.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Группа белков ядерных рецепторов
Group of nuclear receptor proteins
В области молекулярной биологии пероксисомные пролифератор-активированные рецепторы (PPAR) представляют собой группу ядерных рецепторных белков, функционирующих как факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов. PPAR играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и метаболизма (углеводов, липидов, белков), а также в канцерогенезе высших организмов.
In the field of molecular biology, the peroxisome proliferator–activated receptors (PPARs) are a group of nuclear receptor proteins that function as transcription factors regulating the expression of genes. PPARs play essential roles in the regulation of cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein), and tumorigenesis of higher organisms.
История
Эти агенты, фармакологически связанные с фибратами, были обнаружены в начале 1980-х годов. PPAR были первоначально идентифицированы у лягушек Xenopus в 1992 году как рецепторы, индуцирующие пролиферацию пероксисом в клетках. Первый PPAR (PPARα) был обнаружен в 1990 году при поиске молекулярной мишени группы агентов, тогда называемых пероксисомопролифераторами, поскольку они увеличивали количество пероксисом в ткани печени грызунов, помимо повышения чувствительности к инсулину. Когда выяснилось, что PPAR играют гораздо более разнообразную роль в биологии, сами агенты стали называться лигандами PPAR. Наиболее известными лигандами PPAR являются тиазолидиндионы. После идентификации PPARδ (дельта) у человека в 1992 году выяснилось, что он тесно связан с PPARβ (бета), ранее описанным в том же году у амфибии Xenopus. Термин "PPARδ" обычно используется в США, в то время как в Европе, где этот рецептор был первоначально обнаружен у Xenopus, сохраняется использование "PPARβ". PPAR получили такое название, поскольку было обнаружено, что они индуцируют пролиферацию пероксисом у грызунов, однако считается, что у человека эта индукция пролиферации пероксисом не происходит.
These agents, pharmacologically related to the fibrates were discovered in the early 1980s. PPARs were originally identified in Xenopus frogs as receptors that induce the proliferation of peroxisomes in cells in 1992. The first PPAR (PPARα) was discovered in 1990 during the search for a molecular target of a group of agents then referred to as peroxisome proliferators, as they increased peroxisomal numbers in rodent liver tissue, apart from improving insulin sensitivity. When it turned out that PPARs played a much more versatile role in biology, the agents were in turn termed PPAR ligands. The best known PPAR ligands are the thiazolidinediones. After PPARδ (delta) was identified in humans in 1992, it turned out to be closely related to PPARβ (beta), previously described during the same year in an amphibian, Xenopus. The term "PPARδ" is generally used in the US, whereas the use of "PPARβ" has remained in Europe, where this receptor was initially discovered in Xenopus. PPARs were so named because they were discovered to induce peroxisome proliferation in rodents, but this induction of peroxisome proliferation is not believed to occur in humans.
Физиологическая функция
Все PPAR гетеродимеризируются с ретиноидным X-рецептором (RXR) и связываются с определенными участками ДНК целевых генов. Эти участки ДНК называются PPREs (элементы ответа на пролифераторы пероксисом). Консенсусная последовательность ДНК – AGGTCANAGGTCA, где N – любой нуклеотид. Обычно эта последовательность находится в промоторной области гена, и когда PPAR связывает свой лиганд, транскрипция целевых генов увеличивается или уменьшается, в зависимости от гена. RXR также образует гетеродимер с рядом других рецепторов (например, рецепторов витамина D и гормона щитовидной железы). Функция PPAR модулируется точной формой их лиганд-связывающего домена (см. ниже), определяемой связыванием лиганда, а также рядом коактиваторов и корепрессоров, присутствие которых может стимулировать или ингибировать функцию рецептора соответственно. Эндогенными лигандами для PPAR являются свободные жирные кислоты, эйкозаноиды и витамин B3. PPARγ активируется PGJ2 (простагландином) и некоторыми представителями семейства метаболитов арахидоновой кислоты 5 HETE, включая 5-оксо-15(S)-HETE и 5-оксо-ETE. В отличие от этого, PPARα активируется лейкотриеном B4. Некоторые представители семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, метаболитов арахидоновой кислоты, включая 15(S)-HETE, 15(R)-HETE и 15-HpETE, в различной степени активируют PPAR-альфа, бета/дельта и гамма. Кроме того, было показано, что PPARγ участвует в патогенезе и росте рака. Активация PPARγ агонистом RS5444 может ингибировать рост анапластического рака щитовидной железы. См. обзор и критический анализ роли PPAR-гамма в развитии рака.
All PPARs heterodimerize with the retinoid X receptor (RXR) and bind to specific regions on the DNA of target genes. These DNA sequences are termed PPREs (peroxisome proliferator hormone response elements). The DNA consensus sequence is AGGTCANAGGTCA, with N being any nucleotide. In general, this sequence occurs in the promoter region of a gene, and, when the PPAR binds its ligand, transcription of target genes is increased or decreased, depending on the gene. The RXR also forms a heterodimer with a number of other receptors (e. g., vitamin D and thyroid hormone). The function of PPARs is modified by the precise shape of their ligand binding domain (see below) induced by ligand binding and by a number of coactivator and corepressor proteins, the presence of which can stimulate or inhibit receptor function, respectively. Endogenous ligands for the PPARs include free fatty acids, eicosanoids and Vitamin B3. PPARγ is activated by PGJ2 (a prostaglandin) and certain members of the 5 HETE family of arachidonic acid metabolites including 5 oxo 15(S) HETE and 5 oxo ETE. In contrast, PPARα is activated by leukotriene B4. Certain members of the 15 hydroxyeicosatetraenoic acid family of arachidonic acid metabolites, including 15(S) HETE, 15(R) HETE, and 15 HpETE activate to varying degrees PPAR alpha, beta/delta, and gamma. In addition, PPARγ was reported to be involved in cancer pathogenesis and growth. PPARγ activation by agonist RS5444 may inhibit anaplastic thyroid cancer growth. See for a review and critique of the roles of PPAR gamma in cancer.
Фармакологические и PPAR-модуляторы
PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями для ряда препаратов, представленных на рынке. Например, гиполипидемические фибраты активируют PPARα, а антидиабетические тиазолидиндионы – PPARγ. Синтетическая химическая субстанция перфтороктановая кислота активирует PPARα, в то время как перфторнонановая кислота активирует как PPARα, так и PPARγ. Берберин инактивирует PPARγ. Другие природные соединения различных химических классов активируют или инактивируют PPARγ.
PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed drugs. For instance the hypolipidemic fibrates activate PPARα. The anti diabetic thiazolidinediones activate PPARγ. The synthetic chemical perfluorooctanoic acid activates PPARα while perfluorononanoic acid activates both PPARα and PPARγ. Berberine inactivates PPARγ. Other natural compounds from different chemical classes activate or inactivate PPARγ.