Бета-лактам антибиотиктері: түрлері, қолданылуы және жағымсыз әсерлері

Кіріспе

Кең спектрлі антибиотиктер класы

β-лактамалық антибиотиктер (бета-лактамалық антибиотиктер) – химиялық құрылымында β-лактамалық сақинасы бар антибиотиктер. Бұл пенициллин туындыларын (пенамдар), цефалоспориндер мен цефамициндерді (цефемдер), монобактамалар, карбапенемдер және карбацефемдерді қамтиды. Көптеген β-лактамалық антибиотиктер бактериялық организмдегі жасуша қабырғасының биосинтезін тежеу арқылы әрекет етеді және антибиотиктердің ең көп қолданылатын тобы болып табылады. 2003 жылға дейін сату көлемі бойынша есептегенде, қолданыстағы барлық коммерциялық антибиотиктердің жартысынан астамы β-лактамалық қосылыстарды құрады. Алғашқы β-лактамалық антибиотик – пенициллин Penicillium rubens (сол кезде Penicillium notatum деп аталған) штаммынан бөліп алынған. Бактериялар көбінесе β-лактамалық антибиотиктерге β-лактамаза ферментін синтездеу арқылы қарсы тұрады, бұл фермент β-лактамалық сақинаға шабуыл жасайды. Бұл қарсы тұруды жеңу үшін β-лактамалық антибиотиктерді β-лактамаза ингибиторларымен, мысалы, клавулан қышқылымен бірге беруге болады.

Медициналық қолдану

β лактамалық антибиотиктер сезімтал организмдер шақырган бактериялық инфекциялардың алдын алу және емдеу үшін көрсетіледі. Бастапқыда β лактамалық антибиотиктер негізінен грам-оң бактерияларға ғана қарсы белсенді болды, бірақ соңғы уақытта кең спектрлі β лактамалық антибиотиктердің әртүрлі грам-теріс организмдерге қарсы белсенділігінің дамуы олардың пайдалылығын арттырды. Қабыну жоқ (қалыпты) ми қабығында бета лактамалық антибиотиктердің енуі төмен, ол AUCCSF/AUCS қатынасының 0,15-іне тең (цереброспинальді сұйықтықтың қисық сызығы астындағы ауданының сарысудың қисық сызығы астындағы ауданына қатынасы).

Емдеуге қарсы әсерлері

β-лактамалық антибиотиктердің көп кездесетін қолайсыз реакцияларына диарея, құсық, бөртпе, есекжем, суперинфекция (оның ішінде кандидоз) жатады. Аз кездесетін қолайсыз әсерлерге қызба, құсу, эритема, дерматит, ангиоэдема, псевдомембраналық колит кіреді. Пенициллин туындылары, цефалоспориндер және карбапенемдер арасында шамамен 5–10% өзара сезімталдық болуы мүмкін, бірақ бұл көрсеткішті әртүрлі зерттеушілер сарапқа салды. Дегенмен, кез келген β-лактамалық антибиотикке қатысты ауыр аллергиялық реакциялар (есекжем, анафилаксия, интерстициалдық нефрит) тарихы бар пациенттерде барлық β-лактамалық антибиотиктерді қолдануға болмайтындығын негіздейтін өзара әрекеттесу қаупі жеткілікті. Сирек жағдайларда, осы антибиотиктерді қабылдап жүрген серігімен сүйісу және жыныстық қатынас арқылы аллергиялық реакциялар туындауы мүмкін. β-лактамалық антибиотикпен спирохеталық инфекцияны, мысалы, сифилиспен алғашқы емдеуден кейін Яриш-Герксхаймер реакциясы пайда болуы мүмкін.

Жасуша қабырғасының синтезін тежеу

[[Файл:Пенициллиннің ингибициясы.svg|thumb|305px|upright|left|Пенициллин және көптеген басқа β-лактам антибиотиктері бактериялық жасуша қабырғаларының өзара байланысын катализдейтін пенициллин байланыстыратын ақуыздарды тежеу арқылы әрекет етеді. β-лактам антибиотиктері бактерицидті болып табылады және бактериялық жасуша қабырғаларының пептидогликан қабатының синтезін тежеу арқылы әрекет етеді. Пептидогликан қабаты жасуша қабырғасының құрылымдық тұтастығы үшін маңызды.

β-лактам антибиотиктері – жаңа пайда болатын пептидогликан қабатының NAM/NAG прекурсорлық пептидтік бөліктеріндегі соңғы аминқышқыл қалдықтары d-аланил-d-аланиннің аналогтары болып табылады. β-лактам антибиотиктері мен d-аланил-d-аланиннің құрылымдық ұқсастығы олардың PBP активті ортасына байланысуын жеңілдетеді. Молекуланың β-лактам ядросы PBP активті ортасының Ser403 қалдығымен қайтымсыз байланысады (ацилдейді). Бұл PBP-ның қайтымсыз тежелуі пайда болатын пептидогликан қабатының соңғы өзара байланысын (транспептидацияны) болдырмай, жасуша қабырғасының синтезін бұзады. β-лактам антибиотиктері цианобактерияларды қоса алғанда, бактериялардың бөлінуін ғана емес, сонымен қатар глаукофиттердің фотосинтез органельдері – цианельдердің және бриофиттердің хлоропластарының бөлінуін де тоқтатады. Ал, олар жоғары дамыған тамырлы өсімдіктердің пластидтеріне әсер етпейді. Бұл эндосимбиотикалық теорияны қолдайды және құрлықтағы өсімдіктерде пластидтердің бөлінуінің эволюциясын көрсетеді. Қалыпты жағдайда пептидогликан прекурсорлары бактериялық жасуша қабырғасының қайта ұйымдастырылуын сигналдайды және нәтижесінде автолиттік жасуша қабырғасы гидролазаларының белсенділігін тудырады. β-лактамдардың өзара байланысты тежеуі пептидогликан прекурсорларының жиналуына әкеледі, бұл жаңа пептидогликан өндірілмей, автолиттік гидролазалар арқылы бар пептидогликанның ыдырауына себеп болады. Нәтижесінде, β-лактам антибиотиктерінің бактерицидтік әсері күшейеді.]]

Гуаниннің тотығуы

Бета-лактамдардың цитотоксикалық әсерінің көп бөлігін түсіндіруге ұсынылған тағы бір мүмкіндік бактериялық нуклеотидтер қорына гуанин нуклеотидінің тотығуына негізделген. Гуанин нуклеотидінің ДНК-ға енуі цитотоксикалық әсерге алып келуі мүмкін. Бактериялық цитотоксикалық әсер ДНК-дағы 8-оксо-2'-дезоксигуанозин зақымдануларының толық емес жазылуынан туындауы мүмкін, нәтижесінде екі тізбектің үзілуіне соқтырады. Біріншісі "Вудвард параметрі" деп белгілі, h, және ол β-лактамның азот атомымен төбесі және үш жақын көміртек атомдарымен негізі болып құрылған пирамиданың биіктігін (ангстремдермен) көрсетеді. Екіншісі "Коэн параметрі" деп аталады, c, және ол карбоксилаттың көміртек атомы мен β-лактам карбонилінің оттек атомы арасындағы қашықтық. Бұл қашықтық карбоксилат байланысу орны мен PBP ферментінің оксианион тесігі арасындағы қашықтыққа сәйкес келеді деп саналады. Ең жақсы антибиотиктер – жоғары h мәніне (гидролизге көбірек бейімділік) және төмен c мәніне (PBP-ға жақсы байланысу) ие болғандары. (Мұндай ферменттің мысалы – 2009 жылы ашылған Жаңа Дели металлобета-лактамазасы 1). Бұл ферменттерді кодтайтын гендер бактериялық хромосомада табиғи түрде кездесуі мүмкін немесе плазмидалық трансфер арқылы (плазмидалық медиацияланған резистенттілік) алынуы мүмкін, ал β-лактамаза генінің экспрессиясы β-лактамдарға ұшырау арқылы стимуляциялануы мүмкін. Бактерияның β-лактамаза өндіруі β-лактам антибиотиктерімен емдеудің барлық мүмкіндіктерін жоққа шығармайды. Кейбір жағдайларда β-лактам антибиотиктері β-лактамаза ингибиторымен бірге қолданылуы мүмкін. Мысалы, Аугментин (FGP) амоксициллиннен (β-лактам антибиотигі) және клавулан қышқылынан (β-лактамаза ингибиторы) тұрады. Клауланикалық қышқыл барлық β-лактамаза ферменттерін басып тастауға және амоксициллинге β-лактамаза ферменттерінің әсерін тиімді түрде болдырмауға арналған. β-лактам/β-лактамаза ингибиторларының тағы бір комбинациясы – пиперациллин/тазобактам, грам-оң және грам-теріс, аэробты және анаэробты бактерияларды қамтитын кең спектрлі антибактериялық белсенділікке ие. Тазобактамды пиперациллинге қосу оның β-лактамаза ферменттерінің кең ауқымына, соның ішінде кейбір кең спектрлі β-лактамазаларға қарсы тұрақтылығын арттырды. β-лактамазаның белсенді орнына қайтымсыз байланысатын борон қышқылдары сияқты басқа β-лактамаза ингибиторлары зерттелді. Бұл клавуланикалық қышқыл мен ұқсас бета-лактам бәсекелестерінен артықшылық береді, өйткені олар гидролизделмейді және, демек, пайдасыз бола алмайды. Қазіргі уақытта бета-лактамазалардың әртүрлі изоэнзимдерін бағыттайтын арнайы борон қышқылдарын жасау үшін кең ауқымды зерттеулер жүргізілуде. Алайда, β-лактамаза өндіретін бактериялармен инфекция күдікті болған барлық жағдайларда, емдеуді бастамас бұрын тиісті β-лактам антибиотигін таңдауды мұқият қарастыру қажет. Әсіресе, β-лактамаза экспрессиясының белгілі бір деңгейін сақтайтын организмдерге қарсы тиісті β-лактам антибиотигін таңдау өте маңызды. Бұл жағдайда, емдеудің басында ең тиімді β-лактам антибиотигін қолданбау β-лактамаза экспрессиясының жоғары деңгейі бар бактериялардың іріктелуіне әкелуі мүмкін, осылайша басқа β-лактам антибиотиктерімен одан әрі күш салу қиынға соғуы мүмкін. Медициналық фармакология контекстінде пенициллиндер, цефалоспориндер және карбапенемдер, олардың барлығында негізгі құрылым ретінде қызмет ететін β-лактам сақинасы бар, сонымен қатар β-лактам сақинасының ішінде карбонил тобымен бір жағында орналасқан карбоксилат тобын тасымалдайтын қосымша сақинасы бар, сондықтан бұл құрылымдық конфигурация олардың антимикробтық белсенділігі үшін маңызды. Бұл антибиотиктерге бактериялық резистенттілік негізінен β-лактамазалардың, β-лактам сақинасының амид байланысын гидролиздейтін ферменттер өндірісі арқылы пайда болады, осылайша бұл антибиотиктердің антимикробтық белсенділігін жояды. Бұл резистенттілік механизмі антибиотиктің функциясы үшін β-лактам сақинасының құрылымдық тұтастығының маңыздылығын көрсетеді. β-лактам антибиотигінің сулы ерітіндісінде түссіз немесе ақшыл сарыдан янтарь немесе тіпті қызыл түске өзгеруі β-лактамазаның β-лактам сақинасындағы амид байланыстарын гидролиздейтінін көрсетеді. Бұл көбінесе цефтриаксон, мерапенем немесе нитроцефин сияқты хромогенді β-лактамаза субстратымен байқалады, ол β-лактамаза β-лактам сақинасындағы амид байланысын гидролиздеген кезде сарыдан қызыл түске өзгереді. Кейбір β-лактам антибиотиктері, мысалы, цефтриаксон және меропенем, ерітіндіште салыстырмалы түрде тұрақсыз болып белгілі және β-лактамазаның қатысуы болмаса да, сулы ерітіндіште ыдырайды. Цефтриаксон үшін ерітіндінің түсі сақталу ұзақтығына, концентрациясына және қолданылған сұйылтқышқа байланысты ақшыл сарыдан янтарьға дейін өзгеруі мүмкін. Бір зерттеуде меропенем концентрациясы 22°C температурада 7,4 сағатта және 33°C температурада 5,7 сағатта бастапқы концентрацияның 90%-ына дейін төмендегені анықталды, бұл уақыт өте келе ыдырауды көрсетеді. және пенициллинге төзімді Streptococcus pneumoniae. Өзгерген PBP-лер β-лактам антибиотиктерімен емдеудің барлық мүмкіндіктерін жоққа шығармайды.

Another possibility that has been proposed to account for much of the cytotoxicity of beta lactams focuses on the oxidation of the guanine nucleotide in the bacterial nucleotide pool. The incorporation of oxidized guanine nucleotide into DNA could cause cytotoxicity. Bacterial cytotoxicity could arise from incomplete repair of closely spaced 8 oxo 2' deoxyguanosine lesions in the DNA resulting in double strand breaks. The first is known as "Woodward's parameter", h, and is the height (in angstroms) of the pyramid formed by the nitrogen atom of the β lactam as the apex and the three adjacent carbon atoms as the base. The second is called "Cohen's parameter", c, and is the distance between the carbon atom of the carboxylate and the oxygen atom of the β lactam carbonyl. This distance is thought to correspond to the distance between the carboxylate binding site and the oxyanion hole of the PBP enzyme. The best antibiotics are those with higher h values (more reactive to hydrolysis) and lower c values (better binding to PBPs). (An example of such an enzyme is New Delhi metallo beta lactamase 1, discovered in 2009.) The genes encoding these enzymes may be inherently present on the bacterial chromosome or may be acquired via plasmid transfer (plasmid mediated resistance), and β lactamase gene expression may be induced by exposure to β lactams. The production of a β lactamase by a bacterium does not necessarily rule out all treatment options with β lactam antibiotics. In some instances, β lactam antibiotics may be co administered with a β lactamase inhibitor. For example, Augmentin (FGP) is made of amoxicillin (a β lactam antibiotic) and clavulanic acid (a β lactamase inhibitor). The clavulanic acid is designed to overwhelm all β lactamase enzymes, and effectively serve as an antagonist so that the amoxicillin is not affected by the β lactamase enzymes. Another β lactam/β lactamase inhibitor combination is piperacillin/tazobactam with a broad spectrum of antibacterial activity that includes Gram positive and negative aerobic and anaerobic bacteria. The addition of tazobactam to piperacillin has enhanced its stability against a wide range of β lactamase enzymes including some Extended Spectrum β lactamases. Other β lactamase inhibitors such as boronic acids are being studied in which they irreversibly bind to the active site of β lactamases. This is a benefit over clavulanic acid and similar beta lactam competitors, because they cannot be hydrolysed, and therefore rendered useless. Extensive research is currently being done to develop tailored boronic acids to target different isozymes of beta lactamases. However, in all cases where infection with β lactamase producing bacteria is suspected, the choice of a suitable β lactam antibiotic should be carefully considered prior to treatment. In particular, choosing appropriate β lactam antibiotic therapy is of utmost importance against organisms which harbor some level of β lactamase expression. In this case, failure to use the most appropriate β lactam antibiotic therapy at the onset of treatment could result in selection for bacteria with higher levels of β lactamase expression, thereby making further efforts with other β lactam antibiotics more difficult. In the context of medical pharmacology, penicillins, cephalosporins, and carbapenems, while all have the β lactam ring that serves as the fundamental structure, also have an auxiliary ring that carries a carboxylate group that is positioned on the same side as the carbonyl group within the β lactam ring, and, as such, this structural configuration is critical to their antimicrobial activity. Bacterial resistance to these antibiotics primarily occurs through the production of β lactamases, enzymes that hydrolyze the amide bond of the β lactam ring, thereby eliminating the antimicrobial activity of these antibiotics. This resistance mechanism underscores the importance of the structural integrity of the β lactam ring for the antibiotic's function. The color change from colorless or light yellow to amber or even red in an aqueous solution of a β lactam antibiotic can denote β lactamase hydrolysis of amide bonds in the β lactam ring. This is often observed with a chromogenic β lactamase substrate like ceftriaxone, merapenem, or nitrocefin, that undergoes a distinctive color change from yellow to red as the amide bond in the β lactam ring is hydrolyzed by β lactamase. Some β lactam antibiotics like ceftriaxone and meropenem are known to be relatively unstable in solution, especially when stored for extended periods, and degrade in an aqueous solution even without the presence of β lactamase. For ceftriaxone, the color of solutions can range from light yellow to amber, depending on the length of storage, concentration, and diluent used. A study found that meropenem concentrations dropped to 90% of the initial concentration at 7.4 hours at 22°C and 5.7 hours at 33°C, indicating degradation over time. and penicillin resistant Streptococcus pneumoniae. Altered PBPs do not necessarily rule out all treatment options with β lactam antibiotics.

Биосинтез

Бүгінгі күнге дейін осы антибиотиктер отбасының β-лактамалық өзегін биосинтездеудің екі ерекше әдісі ашылған. Алғашқы ашылған жол – пенамдар мен цефемдердік. Бұл жол рибосомалық емес пептид синтетазасы (NRPS), ACV синтетазасы (ACVS) арқылы басталады, ол δ (L α аминоадипил) L цистеин D валин (ACV) сызықтық трипептидін жасайды. ACV изопенциллин N синтетазасы (IPNS) арқылы окистендіру циклына түседі (бір ферменттің екі циклы), осылайша пенам ядролық құрылымы – изопенциллин N пайда болады. Әртүрлі трансмидизациялар әртүрлі табиғи пенициллиндерге алып келеді. thumb|center|550px|alt=β-лактамалық қосылыстардың әр түрлі кластарына биосинтез жолдарының шолуы|Бұл сурет β-лактамалық қосылыстардың әр түрлі кластарындағы β-лактама сақинасын жабудың әртүрлі әдістерін көрсетеді. Пенамдар мен цефемдер окистендіру арқылы циклдендіріледі (бірінші қатар); клавамдар мен карбапенемдер АТФ қолданылатын амидация арқылы жабылады (екінші және үшінші қатар); ал кейбір монобактамалар үшінші әдіспен жабылуы мүмкін (төртінші қатар). Цефемалардың биосинтезі изопенциллин N-де цефемалық өзектің окистендіру сақинасының кеңеюі арқылы тармақталады. Пенамдар сияқты, цефалоспориндер мен цефамициндердің әртүрлілігі де пенициллиндердегідей, әртүрлі трансмидизациялардан туындайды. Пенамдар мен цефемалардағы сақина жабылуы β-лактаманың 1 және 4-орындары арасында және окистендіру арқылы жүзеге асады, ал клавамдар мен карбапенемдердегі сақиналар 1 және 2-орындары арасында екі электронды процесс арқылы жабылады. β-лактам синтетазалар осы циклдендірулерге жауапты, ал ашық сақиналы субстраттардың карбоксилаты АТФ арқылы белсендіріледі. Клавамдарда β-лактама екінші сақинадан бұрын қалыптасады; карбапенемдерде β-лактама сақинасы реттілік бойынша екінші болып жабылады. Табтоксиннің β-лактамалық сақинасының биосинтезі клавамдар мен карбапенемдердікіне ұқсас. Басқа монобактамалардағы, мысалы сульфазецин мен нокардициндердегі лактамалық сақинаның жабылуы β-көміртектегі конфигурацияның инверсиясын қамтитын үшінші механизмді қажет етеді.

To date, two distinct methods of biosynthesizing the β lactam core of this family of antibiotics have been discovered. The first pathway discovered was that of the penams and cephems. This path begins with a nonribosomal peptide synthetase (NRPS), ACV synthetase (ACVS), which generates the linear tripeptide δ (L α aminoadipyl) L cysteine D valine (ACV). ACV is oxidatively cyclized (two cyclizations by a single enzyme) to bicyclic intermediate isopenicillin N by isopenicillin N synthase (IPNS) to form the penam core structure. Various transamidations lead to the different natural penicillins. thumb|center|550px|alt=Overview of biosynthetic routes to the different classes of β lactam compounds.|This figure outlines the different methods of β lactam closure among the various classes of β lactam compounds. Penams and cephems are cyclized oxidatively (first row); clavams and carbapenems are closed by ATP utilizing amidation (second and third row); and some monobactams may be closed by a third method (fourth row). The biosynthesis of cephems branch off at isopenicillin N by an oxidative ring expansion to the cephem core. As with the penams, the variety of cephalosporins and cephamycins come from different transamidations, as is the case for the penicillins. While the ring closure in penams and cephems is between positions 1 and 4 of the β lactam and is oxidative, the clavams and carbapenems have their rings closed by two electron processes between positions 1 and 2 of the ring. β lactam synthetases are responsible for these cyclizations, and the carboxylate of the open ring substrates is activated by ATP. In clavams, the β lactam is formed prior to the second ring; in carbapenems, the β lactam ring is closed second in sequence. The biosynthesis of the β lactam ring of tabtoxin mirrors that of the clavams and carbapenems. The closure of the lactam ring in the other monobactams, such as sulfazecin and the nocardicins, may involve a third mechanism involving inversion of configuration at the β carbon.