Бор эффексісі: гемоглобин мен қанның қышқылдығы арасындағы байланыс

Кіріспе

Физиологиядағы түсінік. Бор эффектісі – 1904 жылы Дания физиологы Кристиан Бор алғаш сипаттаған құбылыс. Гемоглобиннің оттегімен байланысу туыстығы (оттегі-гемоглобин диссоциациясы қисығын қараңыз) қышқылдығына және көмірқышқыл газының концентрациясына кері пропорционалды. Бор эффектісі – көмірқышқыл газының концентрациясы немесе ортаның pH-ы өзгеруіне байланысты оттегі диссоциациясы қисығының ығысуы. Ол соңғы 20 жыл бойы әртүрлі сұйықтықтардағы оттегі, көмірқышқыл және басқа газдардың ерігіштігін зерттеді, бірақ көптеген тәжірибелерден кейін Копенгаген тобы қисықтың сигмоидты екенін анықтады. Сонымен қатар, көптеген диссоциация қисықтарын құру процесінде көмірқышқыл газының жоғары жартылай қысымы қисықтарды оңға қарай ығыстыратыны анық болды. CO2 концентрациясын өзгерту арқылы қосымша тәжірибелер жүргізу тез арада нақты дәлелдер берді, Бор эффектісі деп аталатын құбылыстың бар екенін растады. Бұл ешқашан дәлелденбесе де, Вериго 1892 жылы гемоглобин мен CO2 арақатынасы туралы мақала жариялаған. Оның ұсынған моделі кемшіліктері болды және Бор оны өз жарияланымдарында қатаң сынады. Ол өмір бойы осы әсерді бірінші болып көрсеткенін мәлімдеді. Мұны қолдайтын бірнеше дәлелдер болғанымен, жақсы белгілі құбылыстың атын кері өзгерту өте қиын болар еді, сондықтан ол Бор эффектісі деп танылады. Бұл қанның pH-ын төмендетеді, гемоглобиннен оттегінің бөлінуіне көмектеседі және айналасындағы тіндерге қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін жеткілікті оттегі алуға мүмкіндік береді. Мысалы, өкпелердегідей оттегі концентрациясы жоғары жерлерде, оттегімен байланысу гемоглобиннің протонды босатуына себеп болады, олар дем шығару кезінде көмірқышқыл газын жою үшін бикарбонатпен қайта бірігеді. Бұл қарама-қарсы протондық және депротондық реакциялар тепе-теңдікте өтеді, нәтижесінде қанның pH-ында айтарлықтай өзгеріс болмайды. Бор эффектісі денеге өзгеретін жағдайларға бейімделуге және ең қажетті тіндерге қосымша оттегі жеткізуге мүмкіндік береді. Мысалы, бұлшықеттер қарқынды жұмыс істегенде, олар жасушалық тыныс алуды жүзеге асыру үшін көп мөлшерде оттегі қажет етеді, бұл қосалқы өнім ретінде CO2 (сонымен қатар HCO3− және H+) өндіреді. Бұл қалдықтар қанның pH-ын төмендетеді, бұл белсенді бұлшықеттерге оттегі жеткізуді арттырады. Бор эффектісін тудыруға көмірқышқыл газы ғана емес. Егер бұлшықет жасушалары жасушалық тыныс алу үшін жеткілікті оттегі алмаса, олар сүт қышқылы ферментациясына көшеді, бұл қосалқы өнім ретінде сүт қышқылын бөліп шығарады. Бұл қанның қышқылдығын CO2-дан әлдеқайда жоғарылатады, бұл жасушалардың оттегіге күштірек қажеттілігін көрсетеді. Шындығында, анаэробты жағдайларда бұлшықеттер сүт қышқылын соншалықты жылдам өндіреді, бұлшықеттер арқылы өтетін қанның pH-ы шамамен 7,2-ге дейін төмендейді, бұл гемоглобиннің шамамен 10% көбірек оттегін бөліп шығаруын қамтамасыз етеді. Гемоглобин екі конформацияда болады: жоғары туыстығы бар R күйі және төмен туыстығы бар T күйі. Оттегі концентрациясы жоғары болғанда, мысалы өкпеде, R күйі басым болады, бұл гемоглобинге максималды мөлшерде оттегі байланысуға мүмкіндік береді. Капиллярларда, онда оттегі концентрациясы төмен, T күйі басым болады, тіндерге оттегі жеткізуді жеңілдету үшін. Бор эффектісі осы аллостерияға байланысты, өйткені CO2 және H+ деңгейінің артуы T күйін тұрақтандырады және жасушалық тыныс алудың жоғары деңгейлерінде бұлшықеттерге оттегі жеткізуді қамтамасыз етеді. Бұл миоглобиннің, аллостериясы жоқ мономердің, Бор эффектісін көрсетпейтінімен дәлелденеді.

Concept in physiology

The Bohr effect is a phenomenon first described in 1904 by the Danish physiologist Christian Bohr. Hemoglobin's oxygen binding affinity (see oxygen–haemoglobin dissociation curve) is inversely related both to acidity and to the concentration of carbon dioxide. That is, the Bohr effect refers to the shift in the oxygen dissociation curve caused by changes in the concentration of carbon dioxide or the pH of the environment. Since carbon dioxide reacts with water to form carbonic acid, an increase in CO2 results in a decrease in blood pH, He had spent the last two decades studying the solubility of oxygen, carbon dioxide, and other gases in various liquids, but after extensive experimentation, the Copenhagen group determined that the curve was in fact sigmoidal. Furthermore, in the process of plotting out numerous dissociation curves, it soon became apparent that high partial pressures of carbon dioxide caused the curves to shift to the right. Further experimentation while varying the CO2 concentration quickly provided conclusive evidence, confirming the existence of what would soon become known as the Bohr effect. While this has never been proven, Verigo did in fact publish a paper on the haemoglobin CO2 relationship in 1892. His proposed model was flawed, and Bohr harshly criticized it in his own publications. maintained throughout his life that he himself had actually been the first to demonstrate the effect. Though there is some evidence to support this, retroactively changing the name of a well known phenomenon would be extremely impractical, so it remains known as the Bohr effect. This causes the pH of the blood to decrease, which promotes the dissociation of oxygen from haemoglobin, and allows the surrounding tissues to obtain enough oxygen to meet their demands. In areas where oxygen concentration is high, such as the lungs, binding of oxygen causes haemoglobin to release protons, which recombine with bicarbonate to eliminate carbon dioxide during exhalation. These opposing protonation and deprotonation reactions occur in equilibrium resulting in little overall change in blood pH. The Bohr effect enables the body to adapt to changing conditions and makes it possible to supply extra oxygen to tissues that need it the most. For example, when muscles are undergoing strenuous activity, they require large amounts of oxygen to conduct cellular respiration, which generates CO2 (and therefore HCO3− and H+) as byproducts. These waste products lower the pH of the blood, which increases oxygen delivery to the active muscles. Carbon dioxide is not the only molecule that can trigger the Bohr effect. If muscle cells aren't receiving enough oxygen for cellular respiration, they resort to lactic acid fermentation, which releases lactic acid as a byproduct. This increases the acidity of the blood far more than CO2 alone, which reflects the cells' even greater need for oxygen. In fact, under anaerobic conditions, muscles generate lactic acid so quickly that pH of the blood passing through the muscles will drop to around 7.2, which causes haemoglobin to begin releasing roughly 10% more oxygen. Haemoglobin exists in two conformations: a high affinity R state and a low affinity T state. When oxygen concentration levels are high, as in the lungs, the R state is favored, enabling the maximum amount of oxygen to be bound to the hemes. In the capillaries, where oxygen concentration levels are lower, the T state is favored, in order to facilitate the delivery of oxygen to the tissues. The Bohr effect is dependent on this allostery, as increases in CO2 and H+ help stabilize the T state and ensure greater oxygen delivery to muscles during periods of elevated cellular respiration. This is evidenced by the fact that myoglobin, a monomer with no allostery, does not exhibit the Bohr effect.

T-күйді тұрақтандыру

Гемоглобин Т күйінде болғанда, α-бөлімшелерінің N-терминалды амино топтары және β-бөлімшелерінің C-терминалды гистидині протондалады, оларға оң заряд беріледі және бұл қалдықтардың жақын орналасқан қалдықтардағы карбоксил топтарымен иондық өзара әрекеттесуге қатысуына мүмкіндік береді. Бұл өзара әрекеттесулер гемоглобинді Т күйінде ұстауға көмектеседі. pH-тың төмендеуі (қышқылдықтың артуы) бұл күйді одан да нығайтады, себебі pH-тың төмендеуі осы қалдықтардың протондалу мүмкіндігін арттырады, бұл иондық өзара әрекеттесулерді күшейтеді. R күйінде иондық жұптасулар болмайды, яғни R күйінің тұрақтылығы pH-тың жоғарылауымен артады, өйткені бұл қалдықтар негізгі ортада протондалуға бейім емес. Бор эффектісі жоғары туыстық R күйін тұрақсыздандырып және төмен туыстық T күйін тұрақтандыру арқылы әрекет етеді, бұл оттегіге деген туыстықтың жалпы төмендеуіне алып келеді. Теңіз сүтқоректілерінің мөлшері мен салмағына сүйенсек, көптеген түрлерде Бор эффектісі өте төмен, тіпті байқаусыз деп болжанған. Осы өте күшті Бор эффектісі теңіз сүтқоректілерінің терең және ұзаққа суға батуға бейімделуінің бірі болып саналады, себебі ол гемоглобиндегі байланысқан оттегінің басым бөлігін су астында киттің денесіне таратуға мүмкіндік береді. Бұл, оттегінің ажырауының өте сирек екенін және бір рет байланысқаннан кейін, ол сол бөлімшеге О2 байланысын тоқтатып қояды дегенді білдіреді. Сонымен қатар, СО құрылымымен О2-ге өте ұқсас болғандықтан, карбоксигемоглобин R күйін қалайды, қалған бос бөлімшелердің оттегіге деген туыстығын арттырады. Бұл комбинация организм тіндеріне оттегі жеткізуді айтарлықтай азайтады, осылайша көміртек моноксидінің уытты болуын қамтамасыз етеді. Карбоксигемоглобин қатысқанда Бор эффектісінің күшеюі бұл уыттылықты аздап төмендетеді. Бұл күшеюдің себебі карбоксигемоглобиндегі гема топтарының өзара әрекеттесуі мен оттегіленген гемоглобин арасындағы айырмашылықтар. Бұл айырмашылық ең айқын түрде оттегі концентрациясы өте төмен болғанда байқалады, оттегі жеткізу қажеттілігі өте маңызды болған жағдайда соңғы шара ретінде. Дегенмен, бұл құбылыстың физиологиялық маңызы әлі толық анықталған жоқ.

When hemoglobin is in its T state, the N terminal amino groups of the α subunits and the C terminal histidine of the β subunits are protonated, giving them a positive charge and allowing these residues to participate in ionic interactions with carboxyl groups on nearby residues. These interactions help hold the haemoglobin in the T state. Decreases in pH (increases in acidity) stabilize this state even more, since a decrease in pH makes these residues even more likely to be protonated, strengthening the ionic interactions. In the R state, the ionic pairings are absent, meaning that the R state's stability increases when the pH increases, as these residues are less likely to stay protonated in a more basic environment. The Bohr effect works by simultaneously destabilizing the high affinity R state and stabilizing the low affinity T state, which leads to an overall decrease in oxygen affinity. Based on their size and weight, many marine mammals were hypothesized to have a very low, almost negligible Bohr effect. This extremely strong Bohr effect is hypothesized to be one of marine mammals' many adaptations for deep, long dives, as it allows for virtually all of the bound oxygen on haemoglobin to dissociate and supply the whale's body while it is underwater. meaning that it is very unlikely to dissociate, and once bound, it blocks the binding of O2 to that subunit. At the same time, CO is structurally similar enough to O2 to cause carboxyhemoglobin to favor the R state, raising the oxygen affinity of the remaining unoccupied subunits. This combination significantly reduces the delivery of oxygen to the tissues of the body, which is what makes carbon monoxide so toxic. This toxicity is reduced slightly by an increase in the strength of the Bohr effect in the presence of carboxyhemoglobin. This increase is ultimately due to differences in interactions between heme groups in carboxyhemoglobin relative to oxygenated hemoglobin. It is most pronounced when the oxygen concentration is extremely low, as a last ditch effort when the need for oxygen delivery becomes critical. However, the physiological implications of this phenomenon remain unclear.