Реактивті оттегі түрлері және олардың биологиялық ролі

Кіріспе

Диатомдық оттегінен (O₂) түзілген өте реактивті молекулалар

Химия және биологияда реактивті оттегі түрлері (ROS) – диатомдық оттегі (O₂), су және сутек пероксидінен түзілген өте реактивті химиялық заттар. Көрінетін ROS түрлері – гидропероксид (O₂H), супероксид (O₂⁻), гидроксил радикалы (OH•) және синглетті оттегі. ROS кең таралған, себебі олар O₂-ден оңай түзіледі, ал O₂ көп мөлшерде кездеседі. ROS көптеген жағынан маңызды, соның ішінде пайдалы да, зиянды да болуы мүмкін. ROS биологиялық функцияларды қосу және өшіру сигналдары ретінде жұмыс істейді. Олар O₂-нің тотығу-тотықсыздану реакцияларының аралық өнімдері болып табылады, бұл реакциялар отын жасу шанағының жұмысына орталықтандырылған. ROS атмосферадағы органикалық ластаушы заттардың фототоздырылуына жауап береді. Бірақ көбінесе ROS биологиялық контексте талқыланады, қартаюға әсерінен бастап қауіпті генетикалық мутацияларды тудырудағы рөліне дейін.

Эндогендік көздер

РОЗ митохондриялар, пероксисомалар және хлоропластар сияқты органеллалардың ішінде тыныс алу және фотосинтез процестерінде түзіледі. Тыныс алу процесінде митохондриялар жасушаға қажетті энергияны қолданылатын формаға, аденозин трифосфаты (АТФ) түріне айналдырады. Митохондриядағы АТФ өндіру процесі, окистенуші фосфорилирлеу деп аталады, электрондық тасымалдау тізбегі арқылы ішкі митохондриялық мембрана арқылы протондардың (сутек иондарының) тасымалдануын қамтиды. Электрондық тасымалдау тізбегінде электрондар тотық-тотығу реакциялары арқылы бірқатар ақуыздар арқылы өтеді, ал тізбектегі әрбір қабылдағыш ақуыздың тотығу потенциалы алдыңғыдан жоғары болады. Осы тізбектегі электронның соңғы пункты оттегі молекуласы болып табылады. Қалыпты жағдайда оттегі суды өндіру үшін тотығады; алайда, тізбектен өтетін электрондардың шамамен 0,1–2% (бұл көрсеткіш оқшауланған митохондриялардағы зерттеулерден алынған, бірақ тірі организмдердегі нақты көрсеткіш әлі толық келісімге келмеген), оттегінің ертерек және толық емес тотығуына себеп болып, супероксид радикалын (•O2−) түзетіні анықталған, бұл I және III кешендер үшін жақсы құжатталған. Жануарлар жасушаларындағы РОЗ өндірісінің тағы бір көзі – стероидтік тіндердегі митохондриялық P450 жүйелері катализдейтін электрондық тасымалдау реакциялары. Бұл P450 жүйелері NADPH-тен P450-ке электрондардың тасымалдануына тәуелді. Бұл процесте кейбір электрондар "шығып" кетеді және O2-мен реакцияласып, супероксид түзеді. РОЗ-дың осы табиғи көзіне қарсы тұру үшін стероидтік тіндер, жұмыртқалық және ұрықшаларда С витамині (аскорбат) және β-каротин сияқты антиоксиданттардың жоғары концентрациясы және антиоксидантты ферменттер болады. Егер митохондрияда зақымдану тым көп болса, жасуша апоптозға, яғни бағдарламаланған жасуша өліміне ұшырайды. Сонымен қатар, РОЗ иммунды жасушалардың NOX жолы арқылы сигнал беруінде өндіріледі. Нейтрофилдер, эозинофилдер және мононуклеарлы фагоциттер сияқты фагоциттік жасушалар стимуляцияланғанда РОЗ өндіреді. Хлоропластарда карбоксилдену және оксигенациялау реакцияларын рубиско катализдейді, бұл электрондық тасымалдау тізбегінің (ЭТТ) жұмыс істеуін қамтамасыз етеді. ЭТТ-дегі электрондардың ағып кетуі сөзсіз хлоропластардың ішінде РОЗ өндіреді. ЭТТ жүктемесі артық болған жағдайда, электрон ағынының бір бөлігі ферредоксиннен O2-ге ауысып, супероксид еркін радикалын (Мелер реакциясы арқылы) түзетіні анықталды. Сонымен қатар, PSI ЭТТ-дегі 2Fe 2S және 4Fe 4S кластерлерінен O2-ге электрон ағып кетуі мүмкін. Алайда, PSII де O2 үшін электрон ағып кету орындарын (QA, QB) ұсынады. O2 супероксиді (O2•) PSI емес, PSII-ден түзіледі; QB O2 генерациясының орны ретінде көрсетілген. Хлоропластарда 1O2 өндірісі ядролық гендердің экспрессиясын қайта бағдарламалауға әкелуі мүмкін, бұл хлорозға және бағдарламаланған жасуша өліміне соқтырады. РОЗ жинақталуының бірінші кезеңі өсімдік инфекциясымен байланысты және жаңа РОЗ өндіретін ферменттердің синтезіне тәуелсіз болуы мүмкін. Алайда, РОЗ жинақталуының екінші кезеңі тек вирулентті емес патогендермен инфекцияланған кезде байқалады және ферменттерді кодтайтын мРНҚ транскрипциясының жоғарылауына байланысты туындайтын индукцияланған жауап болып табылады.

ROS are produced during the processes of respiration and photosynthesis in organelles such as mitochondria, peroxisomes and chloroplasts. During the respiration process the mitochondria convert energy for the cell into a usable form, adenosine triphosphate (ATP). The process of ATP production in the mitochondria, called oxidative phosphorylation, involves the transport of protons (hydrogen ions) across the inner mitochondrial membrane by means of the electron transport chain. In the electron transport chain, electrons are passed through a series of proteins via oxidation reduction reactions, with each acceptor protein along the chain having a greater reduction potential than the previous. The last destination for an electron along this chain is an oxygen molecule. In normal conditions, the oxygen is reduced to produce water; however, in about 0.1–2% of electrons passing through the chain (this number derives from studies in isolated mitochondria, though the exact rate in live organisms is yet to be fully agreed upon), oxygen is instead prematurely and incompletely reduced to give the superoxide radical (•O2−), most well documented for Complex I and Complex III. Another source of ROS production in animal cells is the electron transfer reactions catalyzed by the mitochondrial P450 systems in steroidogenic tissues. These P450 systems are dependent on the transfer of electrons from NADPH to P450. During this process, some electrons "leak" and react with O2 producing superoxide. To cope with this natural source of ROS, the steroidogenic tissues, ovary and testis, have a large concentration of antioxidants such as vitamin C (ascorbate) and β carotene and anti oxidant enzymes. If too much damage is present in mitochondria, a cell undergoes apoptosis or programmed cell death. In addition, ROS are produced in immune cell signaling via the NOX pathway. Phagocytic cells such as neutrophils, eosinophils, and mononuclear phagocytes produce ROS when stimulated. In chloroplasts, the carboxylation and oxygenation reactions catalyzed by rubisco ensure that the functioning of the electron transport chain (ETC) occurs in an environment rich in O2. The leakage of electrons in the ETC will inevitably produce ROS within the chloroplasts. In cases where there is an ETC overload, part of the electron flow is diverted from ferredoxin to O2, forming the superoxide free radical (by the Mehler reaction). In addition, electron leakage to O2 can also occur from the 2Fe 2S and 4Fe 4S clusters in the PSI ETC. However, PSII also provides electron leakage locations (QA, QB) for O2 producing O2 Superoxide (O2 ) is generated from PSII, instead of PSI; QB is shown as the location for the generation of O2• The production of 1O2 in chloroplasts can cause reprogramming of the expression of nucleus genes leading to chlorosis and programmed cell death. The first phase of ROS accumulation is associated with plant infection and is probably independent of the synthesis of new ROS generating enzymes. However, the second phase of ROS accumulation is associated only with infection by non virulent pathogens and is an induced response dependent on increased mRNA transcription encoding enzymes.

Зиянды әсерлері

Реактивті оттегі түрлерінің жасушалық метаболизмге әсері әртүрлі түрлерде жақсы зерттелген. Олар гендерге және ион тасымалдаушыларды жұмылдыруға қатысады. Бұл оларды жасушалық функцияларды реттеуге байланыстырады. Атап айтқанда, жараларды жазылуына және қанның гомеостазына қатысатын тромбоциттер, жарақат алған жерлерге қосымша тромбоциттерді тарту үшін реактивті оттегі түрлерін бөліп шығарады. Бұл лейкоциттерді тарту арқылы адаптивті иммундық жүйемен де байланыс жасайды. Реактивті оттегі түрлері жасушалық қызметте, соның ішінде жүрек-қан тамырлары ауруларын қоса, түрлі қабыну реакцияларына қатысады. Олар жоғары дыбыс деңгейінен туындаған кохлеарлық зақымдану арқылы есту қабілетінің нашарлауына, цисплатин сияқты препараттардың ототоксикалық әсеріне, сондай-ақ жануарлар мен адамдарда туа біткен саңыраулыққа да себеп болуы мүмкін. Реактивті оттегі түрлері апоптоз немесе бағдарламаланған жасуша өлімі мен ишемиялық зақымдану процесіне де қатысады. Мысалдарға инсульт және жүрек шабуылы жатады. Жалпы алғанда, реактивті оттегі түрлерінің жасушаға зиянды әсері ДНК немесе РНК зақымдануы, липидтердегі полиқанықпаған май қышқылдарының тотығуы (липидтік пероксидация), ақуыздағы амин қышқылдарының тотығуы және тотығу кофакторлары арқылы белгілі бір ферменттердің тотығу деактивациясы болып табылады.

Патогендік реакция

Өсімдік қоздырғыш патогенді таныған кезде, алғашқы шаралардың бірі – жасуша қабырғасын нығайту үшін супероксид (O2) немесе сутек пероксидін жылдам өндіру болып табылады. Бұл патогеннің өсімдіктің басқа бөліктеріне таралуын тоқтатып, оның қозғалысын және көбеюін шектейтін тор құрайды. Сүтқоректілерде ROS микробқа қарсы қорғаныс ретінде белсендіріледі. Микроорганизмдер бөліп шығарған урацил ішектегі ROS өндіретін фермент – DUOX-тың өндірісі мен активтілігін күшейтеді. DUOX активтілігі ішектегі урацил деңгейіне сәйкес индуцирленеді; негізгі жағдайда ол MkP3 протеинкиназасымен төмендетіледі. DUOX-тың қатаң реттелуі ROS-тың артық өндірілуін болдырмайды және ішектегі зиянсыз және зиянды микроорганизмдерді ажыратуға көмектеседі. ROS-тың ие организмді микробтардың шабуылынан қалай қорғайтыны толыққанды түсініксіз. Қорғаныстың ең мүмкін болатын жолдарының бірі – микробтық ДНК-ның зақымдануы. Salmonella қолданылған зерттеулер ROS-тың әсерінен өлімге қарсы тұру үшін ДНК-ны жөндеу механизмдерінің қажет екенін көрсетті. ROS-тың вирусқа қарсы қорғаныс механизмдеріндегі рөлі Rig-тәрізді геликаза 1 және митохондриялық вирусқа қарсы сигналды белгілеу арқылы расталды. ROS деңгейінің артуы осы митохондриямен байланысты вирусқа қарсы рецептор арқылы сигнал беруді күшейтеді, соның нәтижесінде интерферонды реттеуші факторлар (IRF) 3, IRF 7 және ядролық фактор каппа B (NF κB) активтеніп, вирусқа қарсы күйге түседі. Тыныс алу эпителий жасушалары тұмау инфекциясына жауап ретінде митохондриялық ROS-ты өндіреді. ROS-тың осылай өндірілуі III типті интерферонның өндірілуіне және вирус репликациясын шектейтін вирусқа қарсы күйдің пайда болуына әкеледі. Микобактерияларға қарсы қорғаныста ROS рөл атқарады, бірақ тікелей өлтіру негізгі механизм емес; оның орнына, ROS цитокин өндірісі, аутофагия және гранулома қалыптасуы сияқты ROS-қа тәуелді сигналдық бақылауларға әсер етеді. Реактивті оттегі түрлері Т-жасушалардың белсендірілуіне, анергиясына және апоптозына да қатысады.

When a plant recognizes an attacking pathogen, one of the first induced reactions is to rapidly produce superoxide (O2 ) or hydrogen peroxide to strengthen the cell wall. This prevents the spread of the pathogen to other parts of the plant, essentially forming a net around the pathogen to restrict movement and reproduction. In the mammalian host, ROS is induced as an antimicrobial defense. The uracil released by microorganism triggers the production and activity of DUOX, the ROS producing enzyme in the intestine. DUOX activity is induced according to the level of uracil in the gut; under basal conditions, it is down regulated by the protein kinase MkP3. The tight regulation of DUOX avoids excessive production of ROS and facilitates differentiation between benign and damage inducing microorganisms in the gut. The manner in which ROS defends the host from invading microbe is not fully understood. One of the more likely modes of defense is damage to microbial DNA. Studies using Salmonella demonstrated that DNA repair mechanisms were required to resist killing by ROS. A role for ROS in antiviral defense mechanisms has been demonstrated via Rig like helicase 1 and mitochondrial antiviral signaling protein. Increased levels of ROS potentiate signaling through this mitochondria associated antiviral receptor to activate interferon regulatory factor (IRF) 3, IRF 7, and nuclear factor kappa B (NF κB), resulting in an antiviral state. Respiratory epithelial cells induce mitochondrial ROS in response to influenza infection. This induction of ROS led to the induction of type III interferon and the induction of an antiviral state, limiting viral replication. In host defense against mycobacteria, ROS play a role, although direct killing is likely not the key mechanism; rather, ROS likely affect ROS dependent signalling controls, such as cytokine production, autophagy, and granuloma formation. Reactive oxygen species are also implicated in activation, anergy and apoptosis of T cells.

Окистену зақымдануы

Аэробты организмдерде биологиялық функцияларды қамтамасыз ету үшін қажетті энергия митохондрияда электрондық тасымалдау тізбегі арқылы өндіріледі. Энергияның босауымен бірге, жасушаларға зақым келтіру потенциалы бар реактивті оттегі түрлері (РОТ) де пайда болады. РОТ липидтерге, ДНК, РНК және ақуыздарға зақым келтіреді, бұл теория бойынша қартаю физиологиясына әсер етеді. РОТ жасушалық метаболизмнің қалыпты өнімі ретінде түзіледі. Әсіресе, тотығу зақымдануының маңызды себептерінің бірі – сутек пероксиді (H2O2), ол митохондриядан шығып кететін супероксидтен айналады. Каталаза және супероксид дисмутаза сутек пероксиді мен супероксидті осы қосылыстарды оттегіге және сутек пероксидіне (кейін суға айналатын) түрлендіру арқылы зиянды әсерлерін азайтады, нәтижесінде зиянсыз молекулалар түзіледі. Дегенмен, бұл түрлендіру 100% тиімді емес, және жасушада қалдық пероксидтер сақталады. РОТ жасушаның қалыпты жұмыс істеуінің нәтижесінде түзіледі, бірақ оның артық мөлшері зиянды салдарларға әкелуі мүмкін.

Танымдық функцияның бұзылуы

Жасқа қарай есте сақтау қабілеті төмендейді, бұл Альцгеймер ауруы сияқты дегенеративтік ауруларда көрінеді, және бұл окистену зақымдануының жинақталуымен байланысты. Қазіргі зерттеулер көрсеткендей, еркін радикалдардың (ROS) жинақталуы организмнің денсаулығын нашарлатады, себебі окистендіру зақымдануы қартаю процесіне себепші. Атап айтқанда, окистену зақымдануының жинақталуы когнитивтік бұзылыстарға алып келуі мүмкін, бұл ескі тышқандарға митохондриялық метаболиттер беріліп, содан кейін когнитивтік тесттер жүргізілген зерттеуде көрсетілген. Нәтижелерге сәйкес, тышқандар метаболиттерді алғаннан кейін жақсы нәтижелер көрсетті, бұл метаболиттер окистендіру зақымдануын азайтып, митохондриялық функцияны жақсартқанын көрсетеді. Окистену зақымдануының жинақталуы митохондрияның тиімділігіне әсер етіп, еркін радикалдардың өндірілу жылдамдығын арттыра алады. Окистену зақымдануының жинақталуы және қартаюға оның әсері зақымдану орын алған тіндің түріне байланысты. Қосымша эксперименттік нәтижелер окистендіру зақымдануының жасқа байланысты ми функциясының төмендеуіне жауапты екенін көрсетеді. Егде гербилерде жас гербилерге қарағанда тотыққан ақуыздың деңгейі жоғары болды. Ескі және жас тышқандарды спин тұтқындағыш қосылыспен емдеу ескі гербилерде тотыққан ақуыздардың деңгейін төмендетті, бірақ жас гербилерде ешқандай әсер етпеді. Сонымен қатар, егде гербилер емдеу кезінде танымдық тапсырмаларды жақсы орындады, бірақ ем тоқтатылғаннан кейін функционалдық қабілеті төмендеді, нәтижесінде тотыққан ақуыз деңгейі жоғарылады. Бұл зерттеушілерді жасушалық ақуыздардың тотығуы ми функциясы үшін маңызды болуы мүмкін деген қорытындыға жеткізді.

Қартаюдың себебі

Қартаюдың еркін радикалдар теориясына сәйкес, реактивті оттегі түрлерінің бастауынан туындаған тотығу зақымдануы, қартаюдың негізгі белгісі болып табылатын функционалдық төмендеуге маңызды үлес қосады. Омыртқасыз жануарлар моделіндегі зерттеулер, генетикалық түрде белгілі бір антиоксидантты ферменттерден (мысалы, SOD) айырылған жануарлардың, көбінесе, қысқа өмір сүру ұзақтығын көрсетіп тұрады (бұл теория бойынша күтілген нәрсе), ал керісінше манипуляция, яғни антиоксидантты ферменттердің деңгейін арттыру, өмір сүру ұзақтығына тұрақсыз әсер етеді (дегенмен, Drosophila-дағы кейбір зерттеулер MnSOD немесе глутатионды биосинтездейтін ферменттердің жоғары экспрессиясымен өмір сүру ұзақтығын арттыруға болатынын көрсеткен). Бұл теорияға қарсы, митохондриялық SOD2-нің жойылуы Caenorhabditis elegans-та өмір сүру мерзімін ұзартуы мүмкін. Егешқұйрықтарда да жағдай шамалы ұқсас. Антиоксидантты ферменттерді жою, әдетте, өмір сүру ұзақтығын қысқартады, бірақ экспрессияны зерттеулер (кейбір ерекшеліктермен) өмір сүру ұзақтығын үнемі ұзарта алмайды. Ерте қартаюдың егешқұйрық моделін зерттеу кезінде, тотығу стресінің жоғарылауы, антиоксидантты ферменттердің белсенділігінің төмендеуі және ерте қартайған егешқұйрықтардың миының неокортексі мен гиппокамбындағы ДНК зақымдануы, қалыпты қартайған бақылау егешқұйрықтарына қарағанда айтарлықтай жоғары екендігі анықталды. ДНК зақымдануының өнімі 8-OHdG – бұл ДНК-мен ROS-тің өзара әрекеттесуінің нәтижесі. Көптеген зерттеулер 8-OHdG жас өскен сайын артатынын көрсетті (ДНК зақымдану теориясын қараңыз).

Қатерлі ісік

РОҚ биологиялық жүйеде үнемі түзіліп, жойылады және реттеуші жолдарды іске қосу үшін қажет. Қалыпты физиологиялық жағдайларда жасушалар РОҚ деңгейін бақылайды, РОҚ түзілуін және оларды залалсыздандыру жүйелерімен жоюды теңестіреді. Бірақ тотығу стресі жағдайында, РОҚ-тың артық мөлшері жасушалық ақуыздарға, липидтерге және ДНК-ға зақым келтіріп, жасушада өлімге әкелетін зақымдануларға соқтырып, қатерлі ісікке ұшыратуы мүмкін. Қатерлі жасушалар қалыпты жасушаларға қарағанда жоғары РОҚ стресін көрсетеді, бұл ішінара онкогендік стимуляцияға, метаболизмнің жоғарылауына және митохондриялық дисфункцияға байланысты. РОҚ – екі қырлы қару. Бір жағынан, төмен деңгейде РОҚ қатерлі жасушалардың тірі қалуына көмектеседі, себебі өсу факторлары және рецепторлық тирозинкиназалар (RTK) арқылы жасушалық циклдің дамуы РОҚ-ты белсендіруді қажет етеді, ал қатерлі ісікке ықпал ететін созылмалы қабыну РОҚ арқылы реттеледі. Екінші жағынан, РОҚ-тың жоғары деңгейі жасушалық циклдың тежегіштерін тұрақты түрде белсендіру арқылы ісіктің өсуін тоқтатуы мүмкін, сондай-ақ макромолекулаларға зақым келтіру арқылы жасуша өлімі мен қартаюды тудырады. Шындығында, көптеген химиотерапиялық және сәулелік терапиялық препараттар РОҚ стресін күшейте отырып, қатерлі жасушаларды жояды. Қатерлі жасушалардың РОҚ-ты тірі қалу немесе апоптоз сигналы ретінде ажырата білу қабілеті РОҚ өндірісінің дозасына, ұзақтығына, түріне және орнына байланысты. РОҚ-тың шамалы мөлшері қатерлі жасушалардың тірі қалуы үшін қажет, ал артық мөлшері оларды өлтіреді. Ісіктердегі метаболизмдік бейімделу жасушалардың энергияға деген қажеттілігін макромолекулалық құрылыс блоктарына және тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігін қатаң бақылау қажеттілігімен теңестіреді. Нәтижесінде, NADPH өндірісі күрт артады, ол макромолекулалық биосинтез үшін көптеген ферменттік реакцияларда тотықсыздандырушы кофактор ретінде қызмет етеді және сонымен бірге жасушаларды жылдам көбею кезінде түзілетін артық РОҚ-тан сақтайды. Жасушалар антиоксидантты молекулаларды, мысалы, тотыққан глутатионды (GSH) және тиоредоксинді (TRX) өндіру арқылы РОҚ-тың зиянды әсерлерін теңестіреді, олар өз қызметтерін сақтау үшін NADPH-тың тотықсыздандыру күшіне тәуелді. Қатерлі ісікке байланысты тәуекел факторларының көпшілігі РОҚ түзілуі арқылы жасушалармен өзара әрекеттеседі. РОҚ кейіннен белсендірілген В-жасушаларының ядролық фактор каппа жеңіл тізбекті күшейткішін (NF κB), активаторлы ақуыз 1 (AP 1), гипоксияға бейімделген фактор 1α және сигнал трансляторы және транскрипция 3 активаторын (STAT3) белсендіреді, бұл қабынуды бақылайтын ақуыздардың экспрессиясына, жасушалық трансформацияға, ісік жасушаларының тірі қалуына, ісік жасушаларының көбеюіне, инвазияға, ангиогенезге және метастазға әкеледі. Сонымен қатар, РОҚ p53, ретинобластома гені (Rb) және фосфатаза және тензин гомологы (PTEN) сияқты әртүрлі ісікке қарсы гендердің экспрессиясын басқарады.

ROS are constantly generated and eliminated in the biological system and are required to drive regulatory pathways. Under normal physiological conditions, cells control ROS levels by balancing the generation of ROS with their elimination by scavenging systems. But under oxidative stress conditions, excessive ROS can damage cellular proteins, lipids and DNA, leading to fatal lesions in the cell that contribute to carcinogenesis. Cancer cells exhibit greater ROS stress than normal cells do, partly due to oncogenic stimulation, increased metabolic activity and mitochondrial malfunction. ROS is a double edged sword. On one hand, at low levels, ROS facilitates cancer cell survival since cell cycle progression driven by growth factors and receptor tyrosine kinases (RTK) require ROS for activation and chronic inflammation, a major mediator of cancer, is regulated by ROS. On the other hand, a high level of ROS can suppress tumor growth through the sustained activation of cell cycle inhibitor and induction of cell death as well as senescence by damaging macromolecules. In fact, most of the chemotherapeutic and radiotherapeutic agents kill cancer cells by augmenting ROS stress. The ability of cancer cells to distinguish between ROS as a survival or apoptotic signal is controlled by the dosage, duration, type, and site of ROS production. Modest levels of ROS are required for cancer cells to survive, whereas excessive levels kill them. Metabolic adaptation in tumours balances the cells' need for energy with equally important need for macromolecular building blocks and tighter control of redox balance. As a result, production of NADPH is greatly enhanced, which functions as a cofactor to provide reducing power in many enzymatic reactions for macromolecular biosynthesis and at the same time rescuing the cells from excessive ROS produced during rapid proliferation. Cells counterbalance the detrimental effects of ROS by producing antioxidant molecules, such as reduced glutathione (GSH) and thioredoxin (TRX), which rely on the reducing power of NADPH to maintain their activities. Most risk factors associated with cancer interact with cells through the generation of ROS. ROS then activate various transcription factors such as nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells (NF κB), activator protein 1 (AP 1), hypoxia inducible factor 1α and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), leading to expression of proteins that control inflammation; cellular transformation; tumor cell survival; tumor cell proliferation; and invasion, angiogenesis as well as metastasis. And ROS also control the expression of various tumor suppressor genes such as p53, retinoblastoma gene (Rb), and phosphatase and tensin homolog (PTEN).

Карциногенез

БОС-қа байланысты ДНК тотығуы мутациялардың басты себептерінің бірі болып табылады, ол ДНК-ның әртүрлі зақымдану түрлеріне алып келуі мүмкін, соның ішінде үлкен емес (8-оксогуанин және формамидопиримидин) және үлкен (циклопурин және этено аддукттары) негіздік өзгерістер, негізсіз орындар, дәстүрлі емес бір тізбекті үзілістер, ақуыз-ДНК аддукттары және ішкі/аралық тізбектердегі ДНК байланыстары. Қалыпты жасуша метаболизмі арқылы пайда болатын эндогенді БОС бір жасушада күніне шамамен 20 000 ДНК негізін өзгертеді деп есептеледі. Әртүрлі тотыққан азотты негіздердің арасында 8-оксогуанин ең көп кездеседі. ДНК көшірілуі кезінде ДНК полимераза 8-оксогуанинды аденинмен қате жұптастырып, G→T трансверсиялық мутацияға себеп болады. Осының нәтижесінде геномдық тұрақсыздық тікелей қатерлі ісікке (канцерогенез) әкеледі. Жасушаның трансформациясы қатерлі ісікке алып келеді, ал атипиялық PKC ζ изоформасының p47phox-пен өзара әрекеттесуі БОС өндірісін және блеббишилд жедел бағдарламасы арқылы апоптоздық қатерлі ісік тамырлық жасушаларының трансформациясын реттейді.

Жасушалардың көбеюі

Бақылаусыз көбею – қатерлі жасушалардың айқын белгісі. Сыртқы және ішкі ROS-тың қатерлі жасушалардың көбеюін күшейтетіні дәлелденген. ROS-тың ісік көбеюін ынталандырудағы рөлі, ROS-тың түзілуін тежейтін заттар да қатерлі жасушалардың көбеюін тежей алатындығымен қосымша расталады.

РОЖ-ның есте сақтаудағы оң рөлі

РОЖ естелік қалыптасуда маңызды роль атқарады. РОЖ эпигенетикалық ДНК деметилденуінде де орталық роль атқарады, бұл оқу және есте сақтау үшін маңызды. Сүтқоректілердің ядролық ДНК-сында ДНК метилтрансферазасы цитозиннің 5-ші көміртегіне метил тобын қосып, 5mC-ні (бірінші суреттегі жоғары жағында 5mC түзілуіне қосылған қызыл метил тобын қараңыз) түзе алады. ДНК метилтрансферазалары көбінесе 5mCpG-ні қалыптастыру үшін "цитозин фосфат гуанин" динуклеотидтік тізбегінде 5mC-ні түзеді. Бұл қосылу эпигенетикалық өзгерістің маңызды түрі болып табылады және ген экспрессиясын тоқтатуға мүмкіндік береді. Метилденген цитозин деметилденуге болады, бұл ген экспрессиясын арттыратын эпигенетикалық өзгеріс. 5mCpG-ні деметилдеуге қатысатын маңызды фермент – TET1. Алайда, TET1 тек РОЖ гуанинге әсер етіп, 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8 OHdG) түзілгеннен кейін ғана 5mCp 8 OHdG динуклеотидін түзе алады.