Кіріспе

Нейроциттердің ересектердегі жүйкелік діңгек жасушалардан пайда болуы

Ересектердегі нейрогенез – бұл ересек организмде жүйкелік діңгек жасушаларынан нейрондардың пайда болу процесі. Бұл процесс нәрестелік нейрогенезден өзгеше. Көптеген сүтқоректілерде жаңа нейрондар мидың екі аймағында өмір бойы туады: гиппокамптың тісті гирусының бөлігі, онда жүйкелік діңгек жасушалары түйіршік жасушаларын тудырады (жад қалыптасу және үйренуге қатысты); латеральдық қарыншалардың субвентрикулярлық аймағы (SVZ), оны үш микродоменге бөлуге болады: латеральдық, дорсальдық және медиальдық. Жүйкелік діңгек жасушалары ростральдық миграциялық ағыс арқылы иіс сезу түйініне миграция жасайды, онда олар иіс сезуге қатысатын интернейрондарға дифференциалданады. Алайда, адамдарда туғаннан кейін иіс сезу түйінінде нейрондардың жаңа пайда болуы өте сирек немесе мүлдем болмайды. Дентатты гирустағы нейрогенезге стриатумға қарағанда көбірек назар аударылған. Кеміргіштерде, жаңа туған дентатты гирус нейрондарының көпшілігі туғаннан кейін көп ұзамай өледі, бірақ қалғандары айналадағы ми тініне функционалдық интеграцияланады. Кеміргіштердегі ересектер нейрогенезі оқу және есте сақтау, эмоция, стресс, депрессия, жарақатқа ден қою және басқа да жағдайларда рөл атқарады. Адамның ересек гиппокамбында туылатын нейрондардың саны әлі де даулы; кейбір зерттеулер ересек адамдарда гиппокампта күн сайын шамамен 700 жаңа нейронның пайда болатынын көрсетеді, ал жақындағы зерттеулер ересек гиппокамбындағы нейрогенез адамдарда жоқ екенін немесе, егер болса, оның деңгейі анықталмайтын деңгейде екенін көрсетіп тұр. Соңғы деректер ересектердегі нейрогенездің адамдарда негізінен тоқтағанын көрсетеді. Ересектердегі нейрогенездің болуын қолдаған эксперименттер екі антигенді алу арқылы DCX антиденелері ересек адамның тісті гирусының көптеген жасушаларын бояп жатқанын анықтауға бағытталған. Алайда, бұл нәтиже ересектер нейрогенезінің жақтаушылары ұсынғандай нақты емес; DCX-пен боялған дентатты гирус жасушалары жетілген морфологияға ие екені көрсетілді, бұл ересек мида жаңа нейрондар пайда болып жатыр деген идеяға қайшы келеді. Осылайша, жаңа нейрондардың адамның ересек миының жұмысындағы рөлі әлі де белгісіз.

Ересектердің жүйкелік дің жасушалары

Нервтік дің жасушалары (НДЖ) – жүйке жүйесінің негізгі фенотиптерін жасайтын, өзін-өзі жаңартатын, көп потенциалды жасушалар.

Ұрпақты қайта бағдарламалау (транс-дифференциация)

Жаңа деректерге сәйкес, нейрондық микроқан тамырларының перициттері, резидентті глиальды жасушалардың әсерімен, интернейронға түрлендіріліп, жергілікті нейрондық микроайналымдарды молайтады. Бұл реакция бірге жүретін ангиогенезбен күшейтіледі.

Планарлық

Планарлықтар – регенерацияны зерттеу үшін қолданылған ең алғашқы модельді организмдердің бірі, ал Паллас планарлықтарды зерттеудің негізін қалаушысы болып саналады. Планарлықтар – соңғы онжылдықтарда нейрогенезді зерттеуге пайдаланылған классикалық омыртқасыз модель. Планарлықтың орталық жүйке жүйесі қарапайым, бірақ толыққанды қалыптасқан, басында екі бөлікшесі және екі құрсақ жүйке бауы бар. Бұл модель жыныссыз көбейіп, бөлінуден кейін толыққанды және жұмыс істейтін жүйке жүйесін жасайды, бұл нейрогенезді тұрақты түрде зерттеуге мүмкіндік береді.

Ақсолот

Аксолотл басқа омыртқалы жануарларға қарағанда сирек қолданылады, бірақ регенерация мен нейрогенезді зерттеу үшін классикалық модель болып табылады. Аксолотль мүшелерді қайта жаңару тұрғысынан биомедициналық зерттеулерде маңызды рөл атқарса да, бұл модельдік организм зақымданудан кейін жаңа нейрондарды жақсы өндіре алады. Аксолотльдер омыртқасыздар мен сүтқоректілер арасындағы байланыс тізбегін құрады, себебі бұл түрдің толыққанды нейрогенезді жүзеге асыру арқылы қайта жаңару қабілеті бар, бұл оны шектеулі жасушалық кеңістікке ғана емес, кең ауқымды нейрондық популяцияларды құруға мүмкіндік береді. Бұл процестің күрделігі мен құрылымы адамның нейрондық дамуына ұқсас және оның көптеген аспектілерінде одан кем емес.

Зебралық балық

Зебра балықтары органогенез кезіндегі мөлдірлігіне байланысты ұзақ жылдар бойы классикалық даму моделі болып келді және ерте даму нейрогенезінде кеңінен қолданылды. Зебра балығы көптеген тіндерді және толыққанды нейрондық әртүрлілікті (астроциттерді қоспағанда, олар әлі зебра балығының миында анықталған жоқ) қалпына келтіруге қабілетті, сонымен қатар өмір бойы нейрогенезді жалғастырады. Соңғы онжылдықтарда бұл модель ересектерде зақымданудан кейінгі регенерация және нейрогенез саласындағы рөлін нығайтты. Ақсолот сияқты, зебра балығы да омыртқасыздар мен сүтқоректілер арасындағы байланыс тізбегінде маңызды рөл атқарады. Зебра балығы – тез дамитын, күтімі салыстырмалы түрде арзан организм, сонымен қатар генетикалық манипуляцияға мүмкіндік беретін және күрделі жүйке жүйесіне ие.

Қыз

Құстар негізінен ерте эмбрионалды дамуды зерттеу үшін қолданылғанмен, соңғы онжылдықтарда жас тауық нейрогенез және регенерацияны зерттеуде маңызды рөл атқарды, себебі жас тауықтар өте ерте жасында нейрон алмасуға қабілетті, бірақ ересек болған соң нейрорегенерация қабілетін жоғалтады. Нейрорегенерация қабілетінің жетілу барысында жоғалуы зерттеушілерге нейрогенездің генетикалық реттеушілерін одан әрі зерттеуге мүмкіндік берді.

Кеміргіштер

Сантьяго Рамон и Кахал заманауи нейрондарды ашқаннан бері кеміргіштер, тышқандар мен егеуқұйрықтар ең көп қолданылатын модельдік организм болды. Кеміргіштердің құрылымы және күрделі жүйке жүйесі адамдардағыдай, өте төмен регенерациялық қабілетке ие. Осы себепті, кеміргіштер клиникалық алдындағы сынақтарда кеңінен пайдаланылады. Кеміргіштер күрделі мінез-құлықтарға жауапты кең ауқымды нейрондық тізбектерді көрсетеді, бұл оларды дендриттік тазалау және аксональды қиюды зерттеу үшін өте қолайлы етеді. Бұл организм адамға ұқсас болғанымен, бұрынғы модельдерде кездеспеген шектеулері бар: күтіп ұстаудың жоғары құны, төмендетілген өрбу саны және шектеулі нейрогенездік қабілеттер. Біршама дәрежеде, кеміргіштердегі ересек нейрогенезін астроциттердегі Notch сигналдауын таңдап бұзу арқылы шақыруға болады: бұл стриатальды тізбекке функционалдық интеграцияланатын жаңа нейрондарды жасайды. Кеміргіштердің субвентрикулярлық аймағы мен тісті гирусындағы ересек нейрогенезі тотығу стрессін тудырады және ДНК мен липидтерге зиян келтіретін реактивті оттегі түрлерін өндіреді. Перинатальды нейрогенезден туындаған тотығу стресі жас ұлғайған сайын оқу және есте сақтау қабілетінің төмендеуіне маңызды үлес қосуы мүмкін. Бұл өте қысқа өмір сүру мерзімінде (әйелдер үшін шамамен бір жыл) жабайы калыпты сегізқұйрықтар энергиясының көп бөлігін жұптасу мен бала күтіміне жұмсайды. Зерттеулер нәтижелері сегізқұйрықтардың, басқа қысқа өмір сүретін түрлер сияқты, кеңістіктік/навигациялық қабілеттерге және қысқа және ұзақ мерзімді есте сақтауға қажетті күрделі гиппокампальды көбеюге ие екенін көрсетеді.

Құсбалықтар

Қара шапшаң балапандар – нейробиология саласында ән шығару, пластикалық өзгерістер және жадтағы нейрондық механизмдері үшін жақсы зерттелген модельдік түр. Қара шапшаң құстар, әнші құстар тобындағы басқа түрлерден азық-түлік жинап сақтау әрекеттерімен ерекшеленеді. Осы әрекеттерінің арқасында, оларды тамаша кеңістіктік жад арқылы сипаттауға болады. Гиппокамптың тығыздығындағы маусымдық өзгерістер 1994 жылдан бері сипатталған, онда нейрондардың тірі қалуы күзде (қазан айында) ең жоғары деңгейге жетеді. Гиппокамптың тығыздығындағы өзгерістер, осы нақты рөлі туралы бұрынғы пікірлерді растай отырып, азық-түлік жинау әрекетінің күшеюімен тікелей байланысты. Эксперименттік жағдайда нейрондық көбеюді тежеу, кеңістіктік жад тапсырмаларындағы нәтижелерді төмендетіп, жаңа нейрондардың бұрынғыларымен бірдей рөл атқаратынын көрсетеді. Гиппокамптың ерекше функциясы, оның көлеміндегі маусымдық өзгерістермен байланысты, кеңістіктік жадты консолидациялаудағы уақытша артықшылықтарына нұсқайды. Қорытындылай келгенде, қара шапшаң балапандардың гиппокамбындағы ересек нейрогенезі, маусымдық азық-түлік жинау әрекетімен тікелей байланысты нейрондық тірі қалудың таңдамалы механизмдерін көрсетеді. Даму кезінде, радиалды глиальды жасушалар деп аталатын алғашқы жасушалар, жаңа туған нейрондарды олардың орнына жеткізуге көмектеседі. Радиалды глиальды жасушалар, құстардың қарыншалық аймағындағы сомаларынан ересек алдыңғы мидың паренхимасына дейін өседі. Бұл жаңа нейрондар HVC-де тимидин енгізілгеннен кейін 3 күннен ерте, ал гиппокампқа жеткенге дейін 7 күннен ерте байқалды. Тұтқында ұсталатын құстарда нейрогенездің төмендеуіне стресс, физикалық белсенділіктің жетіспеуі, әлеуметтік өзара әрекеттесудің азаюы және азық-түлік жинау мүмкіндіктерінің шектелуі себеп болуы мүмкін. Бұл мәліметтер төмендегі бөлімдерде жиынтықталған.

ДНК таңбалау

Белгіленген ДНК бөлінетін жасушаның тегін анықтап, оның қыз жасушаларының орналасқан жерін анықтауға мүмкіндік береді. Нейрон тудыратын жасушаның (мысалы, глиальды жасушаның немесе нейрондық діңгек жасушасының) геномына нуклеин қышқылының аналогы енгізіледі. (3H) тимидин және BrdU тимин аналогтары болып табылады және олар сәйкесінше радиобелгілеу және иммуногистохимия үшін жиі қолданылады.

Нервтік желілік маркерлер арқылы тағдырды анықтау

ДНҚ таңбалауды жүйке желісінің маркерлерімен бірге жаңа функционалдық ми жасушаларының тағдырын анықтау үшін пайдалануға болады. Алдымен, жаңа бөлінген қыз жасушалардың популяцияларын анықтау үшін енгізілген таңбаланған нуклеотидтер қолданылады. Содан кейін, иммуноталдауда антиген ретінде қолданылатын белоктардың экспрессиясындағы ерекше айырмашылықтары бар нақты жасуша түрлері анықталады. Мысалы, NeuN/Fox3 және GFAP – бұл нейрондарды, глиа жасушаларын және эпендимальды жасушаларды анықтау үшін жиі қолданылатын антигендер. Ki67 – жасушалардың көбеюін анықтау үшін ең көп қолданылатын антиген. Кейбір антигендер нақты дің жасушаларының кезеңдерін өлшеу үшін қолданылуы мүмкін. Мысалы, дің жасушалары плурипотенттілігін сақтау үшін sox2 генін қажет етеді және ол орталық жүйке жүйесі тіндеріндегі дің жасушаларының тұрақты концентрациясын анықтау үшін қолданылады. Нестин ақуызы – аксонның радиалдық өсуі үшін қажетті аралық жіпше, сондықтан жаңа синапстардың қалыптасуын анықтау үшін қолданылады.

Cre- Lox рекомбинациясы

Кейбір генетикалық ізденіс зерттеулері cre lox рекомбинациясын пайдаланып, промоторды репортер геніне, мысалы lacZ немесе GFP геніне қосады. Бұл әдіс жасуша бөлінуін және таңбалауды ұзақ мерзімді сандық бағалауға мүмкіндік береді, ал бұрын айтылған процедуралар тек қысқа мерзімді сандық бағалау үшін қолданылады.

Вирустық векторлар

Жақында рекомбинантты вирустарды белгілі бір жасушаларда ғана экспрессияланатын нақты маркерлерді (әдетте GFP сияқты ақуыз флуорофорларын) кодтайтын генетикалық ақпаратты енгізу үшін пайдалану жиіледі. Маркерлік ген промотордың төменгі жағына енгізіледі, нәтижесінде тек осы промоторға байланысатын транскрипциялық факторлары бар жасушаларда ғана осы маркердің транскрипциясы жүзеге асады. Мысалы, рекомбинантты плазмидада GFP-ны кодтайтын тізбектен бұрын, негізінен нейрондарда экспрессияланатын қос кортиндік промотор болуы мүмкін, соның салдарынан инфекцияланған жасушалар көк түстен ультракүлгінге дейінгі диапазондағы жарыққа ұшырағанда жасыл түсті флуоресценциялайды, ал қос кортинді экспрессияламайтын жасушалар плазмиданы қамтыса да, өзгеріссіз қалады. Көптеген жасушаларда плазмида мен флуорофордың бірнеше көшірмелері болады, бұл флуоресценттік қасиеттерді жұқтырған жасушаның тегі бойымен беруге мүмкіндік береді. Нейрондарды тудыратын жасушаны, мысалы, нейрондық шектес жасушаларды немесе нейрондық прекурсорлық жасушаларды белгілеу арқылы жаңадан пайда болған нейрондардың пайда болуын, көбеюін және тіпті қозғалуын қадағалауға болады. Дегенмен, плазмида ұзақ уақытқа дейін тұрақты болғанымен, оның ақуыздық өнімдерінің жартылай ыдырау мерзімі айтарлықтай өзгеруі мүмкін, ал олардың флуоресценциясы төмендеуі мүмкін, сондай-ақ репликация циклінің санына байланысты көруге тым сұйылып, анықталмай қалуы мүмкін, бұл әдіс өздеріне ұқсас нейрондық прекурсорларды немесе нейрондық шектес жасушаларды бақылау үшін, нейрондардың өзінен гөрі тиімдірек етеді. Вирустық вектор арқылы генетикалық материалды енгізу, ұлпаның берілген аймағындағы жасушалардың жалпы санына қарағанда сирек және эпизодты болып табылады, бұл жасушаның бөлінуін дәл өлшеуді қиын жасайды. Алайда, жоғарыда аталған әдіс жасушаның қашан пайда болғаны және толық жасушалық морфологиясы туралы жоғары дәлдіктегі деректерді ұсынуы мүмкін.

Нейрогенезді тежейтін әдістер

Ересектердегі нейрогенездің рөлін зерттейтін көптеген зерттеулер, мінез-құлыққа тигізетін әсерін анықтау үшін, мидың белгілі бір аймақтарындағы жасушалардың көбеюін тежейтін әдіс қолданады, бұл нейрогенездің тоқтатылуын имитациялайды. Дегенмен, сәулелендіру басқа әдістерге қарағанда қымбатқа түседі және үлкен жабдық пен оны пайдалануды білетін мамандарды қажет етеді.

Гиппокампта ересектерде неврогенезді тежеу

Көптеген зерттеулер ересек нейрогенезін басқа сүтқоректілерде, мысықтар мен егешқұйрықтар сияқты, тежеудің олардың мінез-құлқына қалай әсер ететінін байқады. Гиппокамптағы ересек нейрогенезін тежеу зерттеуді қажет ететін тапсырмалардағы мінез-құлық өзгерістерімен байланысты. Егешқұйрықтар контексттік қорқынышқа жауап ретінде контексттік тоңазу мінез-құлқының төмендеуін, сондай-ақ ересек нейрогенезі болмаған жағдайда кеңістіктік орындарды үйрену қабілетінің нашарлауын көрсетеді.

Үлгілерді ажыратуға әсері

Жоғарыда аталған зерттеулерде оқу және есте сақтауда байқалатын өзгерістер ересектердегі нейрогенездің үлгілерді ажыратуды реттеудегі рөлімен байланысты деп саналады. Үлгілерді ажырату қабілетінің нашарлауы басқа оқу және есте сақтау тапсырмаларындағы кемшіліктерді түсіндіруі мүмкін. Интерференцияны азайту мүмкіндігінің төмендеуі жаңа естеліктерді қалыптастыру мен сақтауда қиындықтарға алып келуі мүмкін.

Зерттеулер көрсеткендей, ересектердегі нейрогенезі тежелген егеуқырлар контекстік қорқыныш жағдайларын ажырату және үйренуде қиындықтарды көрсетеді. Бұл радиалды қол лабиринті сынақтарында кеңістіктік тануына да әсер етеді, егер қолдар бір-бірінен алыс болғанға қарағанда жақын болса. Нейрогенездің әртүрлі үлгілерді ажырату сынақтарындағы әсерін бағалайтын мінез-құлық зерттеулерінің мета-талдауы, әдебиетте ерекшеліктер болғанымен, нейрогенезді жоюдың нәтижеге тұрақты әсерін көрсетті.

Әдептілікке әсері

Мінез-құлықтың тежелуі егеуқырлар мен басқа да жануарлар үшін қазіргі қызметтерін тоқтатып, қауіп немесе назарды қажет ететін кез келген жағдайға жауап ретінде жағдайды қайта бағалау үшін маңызды. Дамып келе жатқан егеуқырларда тістің гиппусының қалыпты жасуша көбеюі мен дамуының бұзылуы, белгілі бір жаңа ересек егеуқырға ұшырағанда, мінез-құлықты тежеу реакциясын – қатты қалыпта қалуын нашарлатады. Бұл мінез-құлықты тежеудің бұзылуы сонымен қатар оқу және есте сақтау процесімен байланысты, өйткені қате жауаптарды немесе мінез-құлықты басу үшін сол жауапты тежеу қабілеті қажет. Бірақ гиппокамптың ересектердегі нейрогенезі оқу мен есте сақтау үшін маңызды екеніне дәлелдер бар. Нейрогенездің жоғарылауы мен танымның жақсаруы арасындағы қатынастың бірнеше механизмдері ұсынылды, соның ішінде жаңа нейрондар есте сақтау сыйымдылығын арттырады, естеліктер арасындағы кедергілерді азайтады немесе естеліктерге уақыт туралы ақпарат қосады деген есептеу теориялары. Нейрогенездің қарқыны ересек шақта айтарлықтай өзгермейтіндіктен, белгілі бір жастағы жас нейрондардың тұрақты жаңа синапстар құру қабілетін арттыруға негізделген бірегей эпизодтық естеліктер жасалуы мүмкін деп ұсынылған. Нейрогенезді жоюға бағытталған тәжірибелер шешімсіз болып шықты, бірақ бірнеше зерттеулер оқудың кейбір түрлерінде нейрогендік тәуелділікті көрсетті, ал басқалары әсерін байқамады. Зерттеулер көрсеткендей, оқудың өзі нейронның тіршілік ету ұзақтығын арттырады. Дегенмен, ересектердегі нейрогенездің оқудың кез келген түрі үшін маңызды екендігі туралы жалпы қорытындылар нақты емес.

Альцгеймер ауруы

Кейбір зерттеулер гиппокамп нейрогенезінің төмендеуі Альцгеймер ауруының (АА) дамуына алып келуі мүмкін екенін көрсетеді. Алайда, басқалары Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастарда Амон мүйізінің CA1 аймағында (Альцгеймер ауруы гиппокамп патологиясының негізгі аймағы) нейрондық жоғалтуды өтеу үшін нейрогенездің артуы байқалатынын болжайды. Нейрогенез бен Альцгеймер ауруы арасындағы байланыстың нақты мәні әлі белгісіз болғанымен, инсулинге ұқсас өсу факторы 1-дің стимуляциялаған нейрогенезі гиппокамптың пластикалық қасиеттерінде маңызды өзгерістер тудырады және Альцгеймер ауруының патологиясына қатысы болуы мүмкін. Алопрегнанолон – нейростероид, ол мидағы нейрогенезді жалғастыруға көмектеседі. Мидағы алопрегнанолон деңгейі қартаю және Альцгеймер ауруы кезінде төмендейді. Алопрегнанолон нейрогенездің бұзылуын жою арқылы Альцгеймер ауруының егеуқыр моделіндегі когнитивтік жетіспеушіліктерді жоятыны көрсетілген. Eph рецепторлары және эфрин сигналдамасы гиппокамптағы ересектердің нейрогенезін реттейді және Альцгеймер ауруының кейбір симптомдарын емдеу үшін потенциалды мақсаттар ретінде зерттелді. Альцгеймер ауруының патологиясымен байланысты молекулалар, соның ішінде ApoE, PS1 және APP, гиппокамптағы ересектердің нейрогенезіне де әсер ететіні анықталды.

Шизофрениядағы рөлі

Зерттеулер шизофрениямен ауыратын адамдардың гиппокамп көлемінің азайғанын көрсетеді, бұл ересек жастағы нейрогенездің төмендеуінен туындаған деп саналады. Сәйкесінше, осы құбылыс аурудың көптеген симптомдарының түпкі себебі болуы мүмкін. Бұған қоса, бірнеше ғылыми мақалалар төрт ген – дистробрвевинді байланыстыратын белок 1 (DTNBP1), нейрогулин 1 (NRG1), шизофренияда бұзылған 1 (DISC1) және нейрогулин 1 рецепторы (ERBB4) – нейрондардың қалыпты жаңаруындағы осы кемшілікке жауапты болуы мүмкін деп атап көрсетеді. Депрессия мен шизофрения арасындағы ұқсастықтар екі аурудың арасында биологиялық байланыс болуы мүмкін екенін ұсынады. Дегенмен, осы қатынасты нақты дәлелдеу үшін қосымша зерттеулер қажет.

Ересектерде неврогенез және ауыр депрессиялық бұзылыс

Зерттеулер ересектердегі гиппокамп нейрогенезінің үлкен депрессиялық бұзылысқа (ҮДБ) кері пропорционалды екенін көрсетеді. Үлкен депрессиялық бұзылыстың жануарлар моделінде нейрогенез гиппокампта төмендейді, ал бұзылысқа қарсы көптеген емдеулер, оның ішінде антидепрессанттар және электроконвульсивті терапия, гиппокамп нейрогенезін арттырады. Үлкен депрессиялық бұзылысқа шалдыққан адамдардағы гиппокамп нейрогенезінің төмендеуі, сондай-ақ бұзылыспен байланысты глюкокортикоидтар деп аталатын стресс гормондарының жоғары деңгейімен байланысты болуы мүмкін деген гипотеза бар. Гиппокамп, глюкокортикоид деңгейі жоғары болғанда, гипоталамус-гипофиз-бүйрек үсті безі осіне глюкокортикоидтарды аз өндіруге нұсқайды. Сондықтан, бұзылған гиппокамп үлкен депрессиялық бұзылысқа шалдыққан адамдардағы глюкокортикоид деңгейінің тұрақты түрде жоғары болуын түсіндіруі мүмкін. Дегенмен, кейбір зерттеулер гиппокамп нейрогенезінің үлкен депрессиялық бұзылысқа шалдыққан адамдарда төмен емес екенін, ал гиппокамп нейрогенезі өзгергенде қандағы глюкокортикоид деңгейі өзгермейтінін көрсеткендіктен, бұл байланыстар әлі де нақты емес.

Стресс және депрессия

Көптеген адамдар қазір стресс – депрессияның басталуының ең маңызды факторы деп санайды. Жоғарыда айтылғандай, гиппокамп жасушалары стресске сезімтал, бұл нейрогенездің төмендеуіне алып келуі мүмкін. Депрессияның себептері мен емдеуін зерттеу кезінде бұл сала көбірек қарастырылуда. Зерттеулер көрсеткендей, егеуқұйрықтардың бүйрекүсті безін алып тастау тістік гируста нейрогенездің күшеюіне әкелді. Бүйрекүсті безі стресс жағдайында кортизол өндіреді, бұл зат созылмалы түрде пайда болғанда серотонин рецепторларының төмендеуіне және нейрондардың тууының тежелуіне себеп болады. Сол зерттеуде кортикостеронды қалыпты жануарларға енгізу нейрогенезді басып тастағаны, кері әсер еткені көрсетілді. Олардың тиімділігі нейрогенез арқылы түсіндірілуі мүмкін. Қалыпты мида серотониннің артуы гиппокамппен байланыс арқылы кортикотропин босататын гормонның (CRH) бөлінуін азайтады. Ол тікелей паравентрикулярлық ядроға әсер етіп, CRH бөлінуін азайтады және көк денедегі норэпинефрин жұмысын төмендетеді, бұл SSRI-лардың әсер етуіне жетуге қажетті уақытқа шамамен тең. Бұл корреляция SSRI-лардың депрессия симптомдарын азайту үшін нейрогенез арқылы әрекет етеді деген гипотезаны күшейтеді. Кейбір нейробиологтар нейрогенездің функционалдық маңызы бар екеніне күмәнмен қарайды, себебі жаңа пайда болған нейрондардың өте аз бөлігі ғана қолданыстағы нейрондық тізбелерге біріктіріледі. Алайда, соңғы зерттеулер адам емес приматтарда (NHP) жаңа пайда болған гиппокамп нейрондарын сәулелендіру арқылы нейрогенездің антидепрессанттардың тиімділігі үшін қажет екенін көрсетті. Ересектерде туған нейрондар стресті реттеуде рөл атқарады. Зерттеулер нейрогенезді белгілі бір антидепрессанттардың пайдалы әсерімен байланыстырды, бұл гиппокамптың нейрогенезінің төмендеуі мен депрессия арасындағы байланысты көрсетеді. Алғашқы зерттеуде ғалымдар егеуқұйрықтарға антидепрессанттарды енгізудің мінез-құлқылық пайдасы нейрогенезді рентген сәулеленуімен тоқтату кезінде кері қайтарылатынын көрсетті. Шын мәнінде, жаңа туған нейрондар GABA рецепторларының ерекше экспрессиясына байланысты ескі нейрондарға қарағанда көбірек қозуға бейім. Сондықтан, бұл нейрондар HPA осьінің (физиологиялық стресс) теріс кері байланыс механизмінде және, мүмкін, миндальданы (стимулдарға қорқынышпен жауап беруге жауапты ми аймағы) тежеудегі гиппокамптың рөлін күшейтеді. Шын мәнінде, ересектерде нейрогенезді басу, жеңіл стрестік жағдайларда HPA осьінің стресс жауабының күшеюіне әкелуі мүмкін. Алайда, басқа зерттеуде антидепрессанттар мен пластикалық өзгерістердің өзара әрекеттесуі көрсетілді; антидепрессант флуоксетин ересек егеуқұйрықтың миында пластикалық өзгерістерді қалпына келтіреді. Бұл зерттеудің нәтижелері антидепрессанттар пластикалық өзгерістерге екінші реттік емес, оларды ынталандыруы мүмкін екенін көрсетеді.

Ұйқының аз болуының әсері

Бір зерттеуде ұйқының жетіспеуі кеміргіштердің гиппокамп нейрогенезінің төмендеуімен байланысты. Байқалған төмендеудің ұсынылған механизмі – глюкокортикоидтар деңгейінің жоғарылауы. Екі апта бойы ұйқысыздық нейрогенезді тежеуші ретінде әрекет ететіні көрсетілді, ал қалыпты ұйқыға оралғаннан кейін бұл эффект кері қайтады, тіпті жасушалардың қалыпты көбеюі уақытша артады. Нақтырақ айтқанда, кортикостерон деңгейі жоғары болғанда ұйқының жетіспеуі осы процесті тежейді. Дегенмен, созылмалы ұйқы жетіспеуінен кейін нейрогенездің қалыпты деңгейі 2 аптадан кейін қайта қалпына келеді, сонымен қатар нейрогенездің уақытша артуы байқалады. Бұл мәлім болғанымен, уақытша диабеттік гипогликемиялық жағдайларда қандағы глюкозаның қажеттілігі назардан тыс қалды. Американдық Диабет қауымдастығы және басқа да көптеген құжаттарда уақытша гипогликемиялық жағдайларда кездесетін псевдосенилия және алағайлық туралы мәліметтер келтірілген. Гематологиялық глюкозаның төмендеуі мен нейрондық белсенділік және көңіл-күй арасындағы байланысты сенімді түрде көрсету үшін клиникалық деректерді көбірек жинау қажет.

Паркинсон ауруын емдеуде қолдану ықтимал

Паркинсон ауруы – қара заттағы дофаминергиялық нейрондардың прогрессивті жоғалуымен сипатталатын нейродегенеративті ауру. Ұрықтың дофаминергиялық прекурсорлық жасушаларын трансплантациялау, зардап шеккен науқастарда клиникалық белгілерді жеңілдетуге мүмкіндік беретін жасушаларды алмастыру терапиясының жолын ашты. Кеміргіштерде дофаминнің эксперименталдық азайтылуы субепендимальды аймақта да, субгранулярлық аймақта да прекурсорлық жасушалардың көбеюін төмендетеді. Көбею D2-ге ұқсас (D2L) рецепторларының селективті агонисімен толыққандай қалпына келтіріледі. Жаңа зерттеулер стриатумда нейрогенездің бар екенін көрсетті. Ересектердің нейрондық шектеулі жасушаларын басқаратын факторларды толыққандай түсіну, әрине, Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті ауруларға арналған тиімді жасушалық терапияға әкелуі мүмкін, бұл дегенерацияланған нейрондарды алмастыру үшін аутологты эндогенді нейрондық шектеулі жасушаларды жұмылдыру арқылы жүзеге асырылады. Ересектерде нейрогенезді қалпына келтіру қабілеті жоқ кеміргіштерде, α7 никотиндік ацетилхолин рецепторының агонисті PNU 282987 енгізілгеннен кейін, зақымдалған торлы қабықта шектеулі жасушалардың белсенділігі анықталды, содан кейін травмалық ми жарақатынан кейін сүтқоректілерде нейрогенездің белсенділігі зерттелді. Қазіргі уақытта адамдарда қолдану үшін III фазалық клиникалық сынақтардан өткен медициналық араласу жоқ.

Қарт шақтағы өзгерістер

Нейрогенез қарт жануарлардың гиппокампында айтарлықтай төмендейді, бұл гиппокамп функциясының жасқа байланысты нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. Мысалы, қарт жануарлардағы нейрогенездің қарқыны есте сақтау қабілетін болжай алады. Дегенмен, қарт жануарлардағы жаңа пайда болған жасушалар функционалдық тұрғыдан интеграцияланған. Нейрогенез өмір бойы жүзеге асырылатындықтан, ересек жаста гиппокамптың көлемі үнемі артатынын және осылайша қарт жануарларда түйіршік жасушаларының саны көбейетінін күтуге болады. Бірақ, бұл солай емес, бұл жасушалардың көбеюі мен өлімінің тепе-теңдікте екенін көрсетеді. Осылайша, гиппокамп функцияларымен жаңа нейрондардың қосылуы емес, түйіршік жасушаларының алмасу қарқыны байланысты болып көрінеді.

Жаттығудың әсері

Ғалымдар ерікті түрдегі физикалық белсенділік тышқандар мен егешқұйрықтардың гиппокамбындағы жаңа нейрондардың санын арттыратынын көрсетті. Жақындағы зерттеулер мидан туындаған нейротрофтық фактор және инсулинге ұқсас өсу факторы 1 жаттығулардың нәтижесінде болатын нейрогенездің маңызды медиаторлары екенін көрсетті. Физикалық жаттығулар BDNF өндірісін, сондай-ақ NMDA рецепторының NR2B суббөлімшесінің өндірісін күшейтеді. Жаттығу арқылы шақырылған нейрогенез бен оқу қабілетінің жақсаруы арасындағы байланыс толыққанды түсініксіз болғанымен, бұл зерттеу қартаю және/немесе Альцгеймер ауруы саласында маңызды рөл атқаруы мүмкін.

Каннабиноидтардың әсері

Кейбір зерттеулер көрсеткендей, каннабиноидтарды стимуляциялау нәтижесінде гиппокампта жаңа жүйке жасушалары, ембрионалды және ересек дің жасушаларынан өседі. 2005 жылы Саскачеван университетінде егеуқұйрықтармен (тышқандармен емес) жүргізілген клиникалық зерттеу гиппокампта жүйке жасушаларының регенерациясын көрсетті. Зерттеулер көрсеткендей, марихуананың негізгі психоактивті компоненті ТГК-ға ұқсас синтетикалық препарат мидың қабынуына қарсы қорғаныс береді, бұл ересек жаста есте сақтау қабілетін жақсартуы мүмкін. Бұл жүйедегі рецепторлардың жаңа нейрондардың өндірісіне де әсер ету қабілетіне байланысты. Дегенмен, Ратгерс университетінде жүргізілген зерттеу ТГК енгізгеннен кейін егеуқұйрықтардың (тышқандардың емес) гиппокамбындағы әрекет потенциалдарының синхронизациясының өзгергенін көрсетті. Синхронизацияның жоқтығы стандартты есте сақтау тестінде нашар нәтижелермен байланысты. Жақындағы зерттеулер каннабистің табиғи каннабиноиды каннабидиолдың (КБД) ересектерде нейрогенезді арттыратынын, бірақ оқуға әсер етпейтінін көрсетті. ТГК болса, оқу қабілетін нашарлатты және нейрогенезге әсер етпеді. Каннабис қолданушыларының шашындағы КБД-ға қарағанда ТГК деңгейі жоғары болса, оң гиппокамптағы сұр заттың азаюына қарсы қорғаныспен байланысты. КБД сонымен қатар, қазіргі уақытта каннабис әсерімен жүрген адамдардың прозаны еске түсіру және визуалды-кеңістіктік ассоциативті есте сақтаудағы кемшіліктерін азайтатыны байқалды, бұл ТГК-ның күшті әсерінен нейроқорғаушылық әсерін көрсетеді. Нейрогенез оның нейроқорғаушылық әсерінде рөл атқара алады, бірақ одан әрі зерттеулер қажет. Бірнеше зерттеулер ТГК мен гиппокамп нейрогенезі арасындағы оң байланысты көрсетті. Кейбіреулері екі фазалы әсерді болжайды.

Реттеу

Гиппокамптың нейрогенезінің қарқынына көптеген факторлар әсер етуі мүмкін. Дене шынықтыру және байытылған орта нейрондардың тірі қалуын жақсартады және жаңа туған жасушалардың қалыптасқан гиппокампқа сәтті интеграциялануына көмектеседі. Тағы бір фактор – орталық нерв жүйесінің зақымдануы, себебі нейрогенез церебральды ишемия, эпилепсиялық ұстамалар және бактериялық менингиттен кейін жүзеге асады. Екінші жағынан, созылмалы стресс, вирус инфекциясы және қартаю сияқты жағдайлар нейрондық көбеюдің азаюына алып келуі мүмкін. Қан ағынындағы циркуляциялық факторлар нейрогенезді төмендетуі мүмкін. Сау қартайған адамдарда плазма мен ми-жұлын сұйықтығындағы кейбір хемокиндердің деңгейі жоғарылайды. Тышқан моделінде осы хемокиндердің плазма деңгейі төмендеген нейрогенезбен байланысты, бұл нейрогенездің жасқа байланысты жүйелік өзгерістер арқылы реттелуі мүмкін екенін көрсетеді. Бұл хемокиндерге CCL11, CCL2 және CCL12 жатады, олар тышқан мен адам хромосомаларында өте локалданып орналасқан, қартаюдағы генетикалық локустың болуын көрсетеді. Эпигенетикалық реттеу де нейрогенезде маңызды рөл атқарады. ДНҚ метилирлеуі, Dlx2, Neurog2 және Sp8 сияқты нейрондық гендерді реттеу арқылы, туғаннан кейінгі нейрогенез үшін субвентрикулярлық аймақтағы ересек нейрондық шектес жасушалардың тағдырын анықтауда маңызды. miR 124 және miR 9 сияқты көптеген микроРНК-лар даму кезінде ми қабығының мөлшері мен қабаттануына әсер ететіні дәлелденді. Ephrin A2 және ephrin A3 ересектердегі нейрогенезді теріс реттейді.

Тарих

Алғашқы нейроанатомистер, соның ішінде Сантьяго Рамон и Кахал, жүйке жүйесін өзгермейтін және қайта жаңғыруға қабілетсіз деп есептеді. Ересек сүтқоректілерде ми қабығында нейрогенездің алғашқы дәлелдерін 1962 жылы Жозеф Альтман ұсынды, ал 1963 жылы гиппокамптың тісті гирусында ересек нейрогенез көрсетілді. 1969 жылы Жозеф Альтман иіс сезу шарларында пайда болатын түйіршік клеткалы нейрондардың көзі ретінде ростральды миграциялық ағынды ашты және атады. 1980 жылдарға дейін ғылыми қауым осы нәтижелерге назар аудармады, тіпті алғашқы зерттеулерде жасушалардың көбеюін анықтаудың ең тікелей әдісі – 3H-тимидин авторадиографиясы қолданылған болатын. Одан кейін Ширли Байер (және Майкл Каплан) ересек нейрогенездің сүтқоректілерде (егеуқұйрықтарда) бар екенін қайта көрсетті, ал Ноттебом құстарда да осы құбылысты көрсетті, бұл тақыпқа жаңа қызығушылықты тудырды. 1990 жылдардағы зерттеулер ересек нейрогенезін зерттеуді басты бағытқа қойды. 1990 жылдардың басында гиппокамп нейрогенезі адам емес приматтар мен адамдарда да көрсетілді. Соңғы кезде ересек қоянның миындағы нейрогенез де сипатталды. Сонымен қатар, кейбір авторлар (әсіресе Элизабет Гулд) ересек нейрогенезі мидың әдетте нейрогенезбен байланысты емес аймақтарында, соның ішінде неокортексте де болуы мүмкін деп ұсынды. Дегенмен, басқалар осы жаңа жасушалардың глиальды текті болуы мүмкін екенін айтып, бұл зерттеулердің ғылыми дәлелдерін күмәндандырды. Жақындағы зерттеулер ГАМК-ның (GABA) жүйкелік шектеу жасушаларына қатысты реттеу әсерін анықтады. ГАМК-ның мидағы белгілі тежеу әсері, сонымен қатар, шектеу жасушасын ұйықтататын жергілікті тізбектерге де әсер етеді. Олар диазепамның (Валиум) да осыған ұқсас әсерге ие екенін анықтады.