Введение

Генерирование нейронов из нейронных стволовых клеток у взрослых

Нейрогенез у взрослых – это процесс, при котором нейроны образуются из нейронных стволовых клеток во взрослом организме. Этот процесс отличается от пренатального нейрогенеза. У большинства млекопитающих новые нейроны рождаются на протяжении всей взрослой жизни в двух областях мозга: субгранулярной зоне (СГЗ), являющейся частью зубчатой извилины гиппокампа, где нейронные стволовые клетки дают начало гранулярным клеткам (вовлеченным в формирование памяти и обучение). Субвентрикулярная зона (СВЗ) латеральных желудочков, которую можно разделить на три микродомена: латеральный, дорсальный и медиальный. Нейронные стволовые клетки мигрируют к обонятельной луковице через ростральный миграционный поток, где они дифференцируются в интернейроны, участвующие в обонянии. Однако у людей после рождения образуется мало или совсем не образуется нейронов обонятельной луковицы. Нейрогенезу в зубчатой извилине уделяется больше внимания, чем нейрогенезу в стриатуме. У грызунов многие новорожденные нейроны зубчатой извилины погибают вскоре после рождения, но некоторые из них функционально интегрируются в окружающую мозговую ткань. Нейрогенез у взрослых грызунов играет роль в обучении и памяти, эмоциях, стрессе, депрессии, реакции на повреждения и других состояниях. Количество нейронов, рождающихся в гиппокампе взрослого человека, остается предметом споров: некоторые исследования сообщают о добавлении около 700 новых нейронов в гиппокамп ежедневно у взрослых людей, в то время как более поздние исследования показывают, что нейрогенез в гиппокампе взрослого человека у людей отсутствует или, если он и происходит, то находится на неопределяемом уровне. Недавние данные свидетельствуют о том, что нейрогенез у взрослых людей практически прекратился. Эксперименты, подтверждающие наличие нейрогенеза у взрослых, сосредоточены на том, как метод восстановления двойного антигена показывает, что антитела к DCX окрашивают множество клеток в зубчатой извилине взрослого человека. Однако это открытие не столь однозначно, как утверждают сторонники нейрогенеза у взрослых; клетки зубчатой извилины, окрашенные DCX, демонстрируют зрелую морфологию, что противоречит идее о генерации новых нейронов в мозге взрослого человека. Таким образом, роль новых нейронов в функционировании мозга взрослого человека остается неясной.

Взрослые нервные стволовые клетки

Нейронные стволовые клетки (НСК) — это самообновляющиеся, мультипотентные клетки, которые дают начало основным фенотипам нервной системы.

Перепрограммирование родословной (трансдифференциация)

Новые данные указывают на то, что нейронные микрососудистые перициты, под воздействием резидентных глиальных клеток, перепрограммируются в интернейроны и расширяют локальные нейронные микроцепи. Этот процесс усиливается одновременным ангиогенезом.

Планарный

Планарные черви – одни из первых модельных организмов, использованных для изучения регенерации, а Паллас считается основоположником исследований планарий. Планарии – классическая модель беспозвоночных, которая в последние десятилетия широко применяется для изучения нейрогенеза. Центральная нервная система планарного червя проста, но полностью сформирована и состоит из двух долей в головной части и двух брюшных нервных стволов. Эта модель способна к бесполому размножению, восстанавливая полноценную и полностью функционирующую нервную систему после деления, что позволяет проводить последовательные исследования нейрогенеза.

Аксолот

Аксолотль используется реже, чем другие позвоночные, но остаётся классической моделью для изучения регенерации и нейрогенеза. Хотя аксолотль прочно занял своё место в биомедицинских исследованиях благодаря изучению регенерации конечностей, этот модельный организм продемонстрировал выраженную способность к генерации новых нейронов после повреждений. Аксолотли стали связующим звеном между беспозвоночными и млекопитающими, поскольку обладают способностью к полной регенерации нервной ткани, формируя широкий спектр нейронных популяций, не ограничиваясь узкой областью, при этом сложность и архитектура их развития во многом аналогичны таковым у человека.

Рыба-зебра

Рыба-зебра давно является классической моделью для изучения развития благодаря своей прозрачности в период органогенеза и широко используется в исследованиях нейрогенеза на ранних стадиях развития. Рыба-зебра обладает выраженной нейрорегенеративной способностью, позволяющей регенерировать различные ткани и полное разнообразие нейронов (за исключением астроцитов, которые пока не идентифицированы в мозге рыбы-зебры) на протяжении всей жизни. В последние десятилетия эта модель прочно закрепила за собой роль в изучении регенерации и нейрогенеза у взрослых особей после повреждений. Как и аксолотль, рыба-зебра играет ключевую роль в качестве модельного организма, связывающего беспозвоночных и млекопитающих. Рыба-зебра – быстро развивающийся организм, относительно недорогой в содержании, предоставляющий исследователям возможность легкой генетической манипуляции и обладающий сложной нервной системой.

Девочка

Хотя птицы традиционно использовались преимущественно для изучения раннего эмбрионального развития, в последние десятилетия развивающийся цыпленок стал играть ключевую роль в исследовании нейрогенеза и регенерации, поскольку молодые цыплята способны к обновлению нейронов в раннем возрасте, но теряют эту способность к нейрогенезу по мере взросления. Потеря способности к нейрорегенерации в процессе созревания позволила исследователям более детально изучить генетические регуляторы нейрогенеза.

Грызуны

Грызуны, мыши и крысы, являются наиболее часто используемыми модельными организмами с момента открытия Сантьяго Рамон-и-Кахалем современных нейронов. Грызуны обладают архитектурой, очень схожей с человеческой, и сложной нервной системой с ограниченной регенеративной способностью, как и у людей. Именно поэтому грызуны широко используются в доклинических исследованиях. Грызуны демонстрируют широкий спектр нейронных цепей, ответственных за сложное поведение, что делает их идеальными для изучения дендритной обрезки и аксонального повреждения. Несмотря на то, что этот организм является хорошей моделью для человека, у него есть свои ограничения, не свойственные предыдущим моделям: более высокая стоимость содержания, меньшая плодовитость и ограниченные нейрогенерирующие способности. В определенной степени, взрослый нейрогенез у грызунов может быть индуцирован селективным нарушением Notch-сигналинга в астроцитах, что приводит к образованию новых нейронов, функционально интегрирующихся в стриальную цепь. Взрослый нейрогенез в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине грызунов вызывает окислительный стресс и выработку активных форм кислорода, способных повреждать как ДНК, так и липиды. Окислительный стресс, вызванный постнатальным нейрогенезом, может существенно способствовать снижению способности к обучению и ухудшению памяти, наблюдаемым с возрастом. Это происходит в течение короткого срока жизни (около одного года у самок), в то время как дикие осьминоги обыкновенные направляют большую часть своей энергии на размножение и заботу о потомстве. Полученные данные свидетельствуют о том, что осьминог vulgaris, как и другие виды с короткой продолжительностью жизни, обладает сложной пролиферацией гиппокампа, необходимой для пространственной ориентации и навигации, а также для формирования кратковременной и долговременной памяти.

Чайки

Га́лстя́нки широко известны как модельный вид в нейронауке благодаря своим нейронным механизмам, лежащим в основе вокализации песен, пластичности и памяти. Га́лстянки отличаются от других видов в более широкой группе певчих птиц тем, что характеризуются поведением, связанным с запасанием пищи. Благодаря этому поведению, га́лстянок можно охарактеризовать их выдающейся пространственной памятью. Сезонные изменения плотности гиппокампа описываются с 1994 года, при этом выживаемость нейронов достигает пика осенью (октябрь). Изменения плотности гиппокампа напрямую связаны с увеличением запасания пищи, что подтверждает предыдущие представления об этой конкретной роли. Более того, экспериментальное подавление пролиферации нейронов снижает результаты тестов на пространственную память, что подтверждает, что новые нейроны выполняют ту же функцию, что и уже существующие. Специфическая функция гиппокампа, в сочетании с сезонными изменениями его объема, указывает на его временные преимущества в консолидации пространственной памяти. В целом, нейрогенез у взрослых га́лстянок в гиппокампе предполагает селективные механизмы выживания нейронов, находящиеся в прямой корреляции с сезонным поведением, связанным с запасанием пищи. В процессе развития считается, что клетки-предшественники, называемые радиальными глиальными клетками, направляют новорожденные нейроны к месту назначения. Радиальные глиальные клетки распространяют отростки от своей сомы в зоне желудочков птицы до паренхимы переднего мозга взрослой особи. Эти новые нейроны были обнаружены уже через 3 дня после введения тимидина в HVC и за 7 дней до достижения гиппокампа. Снижение нейрогенеза у птиц, содержащихся в неволе, может быть вызвано стрессом, недостатком физических упражнений, снижением социального взаимодействия и ограниченными возможностями для запасания пищи. Основные моменты представлены в следующих разделах.

Обозначение ДНК

Обозначенная ДНК позволяет проследить родословную делящейся клетки и определить местоположение её дочерних клеток. Аналог нуклеиновой кислоты встраивается в геном клетки, производящей нейроны (например, глиальной клетки или нейральной стволовой клетки). Обычно используемыми метками ДНК являются аналоги тимина – (3H)тимидин и BrdU, применяемые для радиоактивной маркировки и иммуногистохимии соответственно.

Определение судьбы с помощью маркеров нейронной линии

Обозначение ДНК может использоваться в сочетании с маркерами нейронных линий для определения судьбы новых функциональных клеток мозга. Сначала включенные меченые нуклеотиды используются для выявления популяций новообразованных дочерних клеток. Затем специфические типы клеток определяются по уникальным различиям в экспрессии их белков, которые могут быть использованы в качестве антигенов в иммуноанализе. Например, NeuN/Fox3 и GFAP – это антигены, обычно используемые для обнаружения нейронов, глиальных и эпендимальных клеток. Ki67 является наиболее часто используемым антигеном для выявления пролиферации клеток. Некоторые антигены могут использоваться для измерения конкретных стадий развития стволовых клеток. Например, для поддержания плюрипотентности стволовым клеткам необходим ген sox2, и он используется для обнаружения устойчивых концентраций стволовых клеток в ткани ЦНС. Белок нестин является промежуточным филаментом, необходимым для радиального роста аксонов, и поэтому используется для выявления формирования новых синапсов.

Рекомбинация Cre-Lox

Некоторые исследования генеалогического анализа используют рекомбинацию Cre-loxP для связывания промотора с геном-репортером, таким как ген lacZ или GFP. Этот метод позволяет проводить долгосрочную количественную оценку деления клеток и маркировку, в то время как ранее упомянутые методы пригодны только для краткосрочной количественной оценки.

Вирусные векторы

В последнее время всё чаще стали использовать рекомбинантные вирусы для введения генетической информации, кодирующей специфические маркеры (обычно белковые флюорофоры, такие как GFP), которые экспрессируются только в клетках определённого типа. Ген маркера вставляется ниже по течению от промотора, что приводит к транскрипции этого маркера только в клетках, содержащих транскрипционные факторы, связывающиеся с этим промотором. Например, рекомбинантный плазмид может содержать промотор гена doublecortin – белка, преимущественно экспрессируемого нейронами – выше по течению последовательности, кодирующей GFP, тем самым заставляя инфицированные клетки флуоресцировать зелёным цветом при облучении светом в синем и ультрафиолетовом диапазонах, в то время как клетки, не экспрессирующие doublecortin, остаются неизменными, даже если они содержат плазмиду. Многие клетки содержат несколько копий плазмиды и самого флюорофора, что позволяет передавать флуоресцентные свойства по клеточной линии инфицированной клетки. Пометив клетку, дающую начало нейронам, например, нейральную стволовую клетку или нейральный предшественник, можно отслеживать создание, пролиферацию и даже миграцию новообразованных нейронов. Важно отметить, однако, что, хотя плазмида стабильна в течение длительного времени, её белковые продукты могут иметь сильно различающийся период полураспада, а их флуоресценция может уменьшаться и становиться слишком разбавленной для обнаружения в зависимости от числа циклов репликации, что делает этот метод более полезным для отслеживания самовоспроизводящихся нейральных предшественников или нейральных стволовых клеток, а не самих нейронов. Введение генетического материала посредством вирусного вектора, как правило, происходит спорадически и нечасто по отношению к общему числу клеток в данной области ткани, что делает количественную оценку клеточного деления неточной. Тем не менее, описанный метод может предоставить высокоточные данные о времени рождения клетки, а также полную клеточную морфологию.

Методы ингибирования нейрогенеза

Многие исследования, анализирующие роль нейрогенеза взрослых, используют метод подавления пролиферации клеток в определенных областях мозга, имитируя ингибицию нейрогенеза, для изучения влияния на поведение. Однако облучение стоит дороже других методов и требует наличия крупногабаритного оборудования и квалифицированного персонала.

Ингибирование нейрогенеза взрослого человека в гиппокампе

Многочисленные исследования показали, как подавление нейрогенеза взрослых особей у других млекопитающих, таких как крысы и мыши, сказывается на их поведении. Подавление нейрогенеза взрослых в гиппокампе также связывают с изменениями в поведении при выполнении задач, требующих исследовательского поведения. У крыс также наблюдается снижение контекстуально-обусловленного замирания в ответ на контекстуальный страх и ухудшение способности к обучению расположению объектов в пространстве при отсутствии нейрогенеза взрослых.

Влияние на разделение образцов

Изменения в обучении и памяти, наблюдаемые в ранее упомянутых исследованиях, предположительно связаны с ролью взрослого нейрогенеза в регуляции разделения паттернов. Нарушение этого разделения паттернов может объяснить ухудшения, наблюдаемые в других задачах обучения и памяти. Сниженная способность к уменьшению интерференции может приводить к большим трудностям в формировании и удержании новых воспоминаний.

Исследования показывают, что у крыс с подавленным взрослым нейрогенезом наблюдаются трудности в различении и обучении контекстуальному страху. Это также влияет на их пространственное распознавание в лабиринтах с радиальными лучами, когда лучи расположены ближе друг к другу, чем когда они расположены дальше друг от друга. Мета-анализ поведенческих исследований, оценивающих влияние нейрогенеза на различные тесты разделения паттернов, выявил устойчивый эффект абляции нейрогенеза на результаты, хотя в научной литературе встречаются и исключения.

Влияние на торможение поведения

Поведенческое торможение важно для крыс и других животных, позволяя им прерывать текущее действие для переоценки ситуации в ответ на угрозу или что-либо, требующее внимания. Нарушение нормальной пролиферации клеток и развития зубчатой извилины у развивающихся крыс также ухудшает их реакцию замирания – пример поведенческого торможения – при контакте с незнакомым взрослым самцом. Это нарушение поведенческого торможения также связано с процессами обучения и памяти, поскольку подавление неверных ответов или действий требует способности ингибировать эту реакцию. Однако имеются данные, свидетельствующие о важности нейрогенеза гиппокампа для обучения и памяти. Предложено несколько механизмов, объясняющих связь между усиленным нейрогенезом и улучшением когнитивных функций, включая вычислительные теории, демонстрирующие, что новые нейроны увеличивают емкость памяти, снижают интерференцию между воспоминаниями или добавляют информацию о времени в воспоминания. Учитывая, что скорость нейрогенеза существенно не меняется во взрослом возрасте, было предложено, что уникальные эпизодические воспоминания могут формироваться за счет использования повышенной способности молодых нейронов определенного возраста устанавливать стабильные новые синапсы с другими нейронами, кодирующими уникальные характеристики запоминаемого события. Эксперименты по подавлению нейрогенеза дали неоднозначные результаты, однако ряд исследований указывают на нейрогенную зависимость в некоторых типах обучения, в то время как другие не выявили никакого эффекта. Показано, что сам процесс обучения связан с увеличением выживаемости нейронов. Тем не менее, общие выводы о важности нейрогенеза взрослых для любого вида обучения остаются неоднозначными.

Болезнь Альцгеймера

Некоторые исследования показывают, что снижение нейрогенеза в гиппокампе может приводить к развитию болезни Альцгеймера (АД). Однако другие предполагают, что у пациентов с АД наблюдается повышенный нейрогенез в области CA1 рога Амона (основной области гиппокампальной патологии при АД) в качестве компенсации за потерю нейронов. Несмотря на то, что точная природа взаимосвязи между нейрогенезом и болезнью Альцгеймера остается неизвестной, нейрогенез, стимулируемый инсулиноподобным фактором роста 1, вызывает существенные изменения в пластичности гиппокампа и, по-видимому, вовлечен в патологию АД. Алопрегнанолон, нейростероид, поддерживает продолжение нейрогенеза в головном мозге. Уровень алопрегнанолона в головном мозге снижается с возрастом и при болезни Альцгеймера. Показано, что алопрегнанолон, восстанавливая нарушенный нейрогенез, способен обращать вспять когнитивные нарушения в мышиной модели болезни Альцгеймера. Рецепторы Эф и эфриновая сигнализация регулируют нейрогенез взрослых в гиппокампе и изучаются как потенциальные мишени для лечения некоторых симптомов АД. Также было установлено, что молекулы, связанные с патологией АД, включая ApoE, PS1 и APP, оказывают влияние на нейрогенез взрослых в гиппокампе.

Роль в шизофрении

Исследования показывают, что у людей с шизофренией наблюдается уменьшенный объем гиппокампа, что, как считается, связано со снижением нейрогенеза у взрослых. Соответственно, это явление может лежать в основе многих симптомов заболевания. Кроме того, в ряде научных работ упоминаются четыре гена – белок, связывающийся с дистробрэвином 1 (DTNBP1), нейрегулин 1 (NRG1), нарушенный при шизофрении 1 (DISC1) и рецептор нейрегулина 1 (ERBB4) – как потенциально ответственные за этот дефицит в нормальной регенерации нейронов. Сходства между депрессией и шизофренией указывают на возможную биологическую связь между этими двумя состояниями. Однако для четкого установления этой взаимосвязи необходимы дальнейшие исследования.

Нейрогенез у взрослых и тяжелое депрессивное расстройство

Исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых людей находится в обратной зависимости от большого депрессивного расстройства (БДР). Нейрогенез снижен в гиппокампе животных моделей большого депрессивного расстройства, и многие методы лечения этого расстройства, включая антидепрессанты и электросудорожную терапию, повышают нейрогенез гиппокампа. Предполагается, что снижение нейрогенеза гиппокампа у людей с большим депрессивным расстройством может быть связано с высоким уровнем гормонов стресса, называемых глюкокортикоидами, которые также ассоциируются с этим расстройством. Гиппокамп подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, уменьшая выработку глюкокортикоидов при их высоком уровне. Следовательно, нарушение функции гиппокампа может объяснить хронически повышенный уровень глюкокортикоидов у людей с большим депрессивным расстройством. Однако некоторые исследования указывают на то, что нейрогенез гиппокампа не снижен у людей с большим депрессивным расстройством, и что уровень глюкокортикоидов в крови не меняется при изменении нейрогенеза гиппокампа, поэтому эти взаимосвязи остаются неясными.

Стресс и депрессия

Многие сейчас считают стресс наиболее значимым фактором, провоцирующим депрессию. Как обсуждалось выше, клетки гиппокампа чувствительны к стрессу, что может приводить к снижению нейрогенеза. Эта область все чаще рассматривается при изучении причин и методов лечения депрессии. Исследования показали, что удаление надпочечников у крыс вызывало увеличение нейрогенеза в зубчатой извилине. Надпочечники отвечают за выработку кортизола в ответ на стрессор, вещества, которое при хроническом избыточном производстве вызывает подавление регуляции серотониновых рецепторов и угнетает рождение нейронов. В том же исследовании было показано, что введение кортикостерона нормальным животным подавляло нейрогенез, оказывая противоположный эффект. Эффективность антидепрессантов может быть объяснена нейрогенезом. В нормальном мозге повышение уровня серотонина вызывает подавление гормона высвобождения кортикотропина (CRH) через связь с гиппокампом. Он напрямую воздействует на паравентрикулярное ядро, уменьшая высвобождение CRH и снижая регуляцию функционирования норадреналина в локусе coeruleus, что занимает примерно столько же времени, сколько требуется для наступления эффекта от СИОЗС. Эта корреляция укрепляет гипотезу о том, что СИОЗС действуют посредством нейрогенеза, уменьшая симптомы депрессии. Некоторые нейробиологи выражают скептицизм относительно функциональной значимости нейрогенеза, учитывая, что лишь небольшое количество новорожденных нейронов фактически интегрируется в существующие нейронные цепи. Однако в недавнем исследовании с использованием облучения новорожденных нейронов гиппокампа у нечеловеческих приматов (NHP) было продемонстрировано, что нейрогенез необходим для эффективности антидепрессантов. Нейроны, рожденные во взрослом возрасте, по-видимому, играют роль в регуляции стресса. Исследования связывают нейрогенез с благотворным действием определенных антидепрессантов, указывая на связь между снижением нейрогенеза гиппокампа и депрессией. В пионерском исследовании ученые показали, что поведенческие улучшения, вызванные применением антидепрессантов у мышей, обратимы при предотвращении нейрогенеза с помощью рентгеновского облучения. Фактически, новорожденные нейроны более возбудимы, чем зрелые, из-за дифференциальной экспрессии рецепторов ГАМК. Таким образом, правдоподобная модель заключается в том, что эти нейроны усиливают роль гиппокампа в механизме отрицательной обратной связи оси HPA (физиологический стресс) и, возможно, в ингибировании миндалины (область мозга, ответственная за реакцию страха на стимулы). Действительно, подавление нейрогенеза взрослых может приводить к усилению стрессовой реакции оси HPA в умеренно стрессовых ситуациях. Однако другое исследование продемонстрировало взаимодействие между антидепрессантами и пластичностью; было показано, что антидепрессант флуоксетин восстанавливает пластичность в мозге взрослой крысы. Результаты этого исследования позволяют предположить, что вместо того, чтобы быть вторичным по отношению к изменениям пластичности, антидепрессивная терапия может способствовать ее развитию.

Последствия снижения сна

Одно исследование связало недостаток сна со снижением нейрогенеза в гиппокампе грызунов. Предполагаемым механизмом наблюдаемого снижения являлось повышение уровня глюкокортикоидов. Было показано, что две недели лишения сна действовали как ингибитор нейрогенеза, эффект которого обратимо устранялся после восстановления нормального сна и даже сменялся временным увеличением нормальной пролиферации клеток. В частности, лишение сна подавляет этот процесс при повышенном уровне кортикостерона. Тем не менее, нормальный уровень нейрогенеза восстанавливается через 2 недели после хронического лишения сна, сопровождаясь временным его усилением. Хотя это и признается, упускается из виду потребность в глюкозе крови, возникающая при временных диабетических гипогликемических состояниях. Американская диабетическая ассоциация, среди прочих, документирует псевдодеменцию и возбуждение, наблюдаемые при временной гипогликемии. Требуется значительно больше клинических данных для убедительного подтверждения связи между снижением уровня глюкозы в крови и нейронной активностью и настроением.

Возможное применение при лечении болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции. Трансплантация дофаминергических клеток-предшественников плода открыла возможность клеточной терапии, способной облегчить клинические симптомы у пациентов. Экспериментальное истощение дофамина у грызунов снижает пролиферацию клеток-предшественников как в субепендимальной, так и в субгранулярной зоне. Пролиферация полностью восстанавливается при использовании селективного агониста D2-подобных (D2L) рецепторов. Более поздние исследования показали, что нейрогенез действительно происходит в стриатуме. Глубокое понимание факторов, регулирующих взрослые нейральные стволовые клетки in vivo, в конечном итоге может привести к разработке эффективных клеточных терапий для нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, путем мобилизации аутологичных эндогенных нейральных стволовых клеток для замещения дегенерировавших нейронов. У грызунов, лишенных способности к нейрогенезу во взрослом возрасте, активация стволовых клеток после введения агониста α7 никотинового ацетилхолинового рецептора PNU 282987 была обнаружена в поврежденных сетчатках, а последующие исследования изучали активацию нейрогенеза у млекопитающих после травматического повреждения головного мозга. На данный момент не существует медицинского вмешательства, прошедшего III фазу клинических испытаний для применения в клинической практике.

Изменения в старости

Нейрогенез существенно снижается в гиппокампе стареющих животных, что позволяет предположить его связь с возрастным ухудшением функций гиппокампа. Например, скорость нейрогенеза у стареющих животных является предиктором памяти. Однако новорожденные клетки у старых животных функционально интегрированы. Учитывая, что нейрогенез продолжается на протяжении всей жизни, можно было бы ожидать, что гиппокамп будет постепенно увеличиваться в размере в течение взрослой жизни, и, следовательно, число гранулярных клеток возрастет у стареющих животных. Однако это не происходит, что указывает на то, что пролиферация сбалансирована гибелью клеток. Таким образом, связь с функциями гиппокампа, по-видимому, имеет не добавление новых нейронов в гиппокамп, а скорее скорость обновления гранулярных клеток.

Эффекты физических упражнений

Ученые показали, что физическая активность в виде добровольных упражнений приводит к увеличению числа новорожденных нейронов в гиппокампе мышей и крыс. Недавние исследования продемонстрировали, что нейротрофический фактор мозга и инсулиноподобный фактор роста 1 являются ключевыми медиаторами, обуславливающими нейрогенез, вызванный физическими упражнениями. Упражнения повышают продукцию BDNF, а также количество NR2B-субъединицы NMDA-рецептора. Несмотря на то, что связь между нейрогенезом, индуцированным физическими упражнениями, и улучшением обучаемости остается не до конца понятной, данное исследование может иметь значительные последствия для изучения процессов старения и/или болезни Альцгеймера.

Эффекты каннабиноидов

Некоторые исследования показали, что стимуляция каннабиноидов приводит к росту новых нервных клеток в гиппокампе как из эмбриональных, так и из взрослых стволовых клеток. В 2005 году клиническое исследование на крысах в Университете Саскачевана показало регенерацию нервных клеток в гиппокампе. Исследования показали, что синтетическое вещество, похожее на ТГК, основной психоактивный компонент марихуаны, обеспечивает некоторую защиту от воспаления мозга, что может привести к улучшению памяти в пожилом возрасте. Это связано с рецепторами в системе, которые также могут влиять на выработку новых нейронов. Тем не менее, исследование, проведенное в Университете Ратгерса, показало, как синхронизация потенциалов действия в гиппокампе крыс изменялась после введения ТГК. Отсутствие синхронизации соответствовало ухудшению результатов в стандартном тесте на память. Недавние исследования указывают на то, что природный каннабиноид каннабиса, каннабидиол (КБД), усиливает нейрогенез у взрослых, не оказывая влияния на обучение. Однако ТГК ухудшал обучение и не влиял на нейрогенез. Более высокое соотношение КБД к ТГК в анализе волос у потребителей каннабиса коррелирует с защитой от уменьшения объема серого вещества в правом гиппокампе. КБД также наблюдалось снижение дефицита в воспроизведении прозы и визуально-пространственной ассоциативной памяти у людей, находящихся под воздействием каннабиса, что указывает на нейропротекторные эффекты при сильном воздействии ТГК. Нейрогенез может играть роль в этих нейропротекторных эффектах, но требуются дальнейшие исследования. Ряд исследований сообщил о положительной связи между ТГК и нейрогенезом гиппокампа. Некоторые из них предполагают двухфазный эффект.

Регулирование

На скорость нейрогенеза гиппокампа может влиять множество факторов. Физические упражнения и обогащенная среда, как было показано, способствуют выживанию нейронов и успешной интеграции новорожденных клеток в существующий гиппокамп. Другим фактором является повреждение центральной нервной системы, поскольку нейрогенез наблюдается после церебральной ишемии, эпилептических припадков и бактериального менингита. С другой стороны, такие состояния, как хронический стресс, вирусная инфекция и старение, могут приводить к снижению пролиферации нейронов. Циркулирующие в крови факторы могут снижать нейрогенез. У здоровых стареющих людей наблюдается повышение уровня определенных хемокинов в плазме и спинномозговой жидкости. В мышиной модели уровни этих хемокинов в плазме коррелируют со сниженным нейрогенезом, что позволяет предположить, что нейрогенез может модулироваться определенными глобальными возрастными системными изменениями. К этим хемокинам относятся CCL11, CCL2 и CCL12, которые высоко локализованы на хромосомах мыши и человека, что указывает на наличие генетического локуса, связанного со старением. Эпигенетическая регуляция также играет важную роль в нейрогенезе. Метилирование ДНК критически важно для определения судьбы взрослых нейронных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне при послеродовом нейрогенезе посредством регуляции нейронных генов, таких как Dlx2, Neurog2 и Sp8. Многие микроРНК, такие как miR-124 и miR-9, показали влияние на размер и слоистость коры во время развития. Эфрин A2 и эфрин A3 оказывают негативное регулирующее воздействие на нейрогенез взрослых.

История

Ранние нейроанатомы, включая Сантьяго Рамона и Кахаля, считали нервную систему фиксированной и неспособной к регенерации. Первое свидетельство нейрогенеза взрослых млекопитающих в коре головного мозга было представлено Джозефом Альтманом в 1962 году, за которым последовало подтверждение нейрогенеза взрослых в зубчатой извилине гиппокампа в 1963 году. В 1969 году Джозеф Альтман обнаружил и назвал ростральный миграционный поток как источник гранулярных клеток нейронов, образующихся у взрослых, в обонятельной луковице. Вплоть до 1980-х годов научное сообщество игнорировало эти результаты, несмотря на использование самого непосредственного метода демонстрации пролиферации клеток в ранних исследованиях, а именно – авторадиографии с использованием 3H-тимидина. К тому времени Ширли Байер (и Майкл Каплан) вновь показали существование нейрогенеза взрослых у млекопитающих (крыс), а Ноттебохм продемонстрировал то же явление у птиц, что вызвало новый интерес к этой теме. Исследования, проведенные в 1990-х годах, наконец, сделали изучение нейрогенеза взрослых основным направлением научных исследований. Также в начале 1990-х годов нейрогенез в гиппокампе был продемонстрирован у нечеловеческих приматов и людей. В последнее время также был охарактеризован нейрогенез в мозжечке взрослых кроликов. Более того, некоторые авторы (в частности, Элизабет Гулд) предположили, что нейрогенез взрослых может происходить и в областях мозга, обычно не связанных с нейрогенезом, включая неокортекс. Однако другие подвергли сомнению научные доказательства этих открытий, утверждая, что новые клетки могут быть глиального происхождения. Недавние исследования прояснили регуляторное влияние ГАМК на нейронные стволовые клетки. Хорошо известные ингибирующие эффекты ГАМК в мозге также влияют на локальные цепи, которые приводят к переходу стволовой клетки в состояние покоя. Они обнаружили, что диазепам (Валиум) оказывает аналогичное воздействие.