Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ақуыз класы
Class of proteins
CREB TF (CREB, cAMP реакциясы элементімен байланысатын белок) – жасушалық транскрипция факторы. Ол белгілі бір ДНК тізбектеріне, яғни cAMP жауап элементтеріне (CRE) байланып, гендердің транскрипциясын арттыра немесе азайтады. CREB алғаш рет 1987 жылы соматостатин генін реттейтін cAMP-ға жауап беретін транскрипция факторы ретінде сипатталды. CREB транскрипциясын реттейтін гендерге: c fos, BDNF, тирозин гидроксилазасы, көптеген нейропептидтер (мысалы, соматостатин, энкефалин, VGF, кортикотропинді босататын гормон) жатады.
CREB TF (CREB, cAMP response element binding protein) is a cellular transcription factor. It binds to certain DNA sequences called cAMP response elements (CRE), thereby increasing or decreasing the transcription of the genes. CREB was first described in 1987 as a cAMP responsive transcription factor regulating the somatostatin gene. Genes whose transcription is regulated by CREB include: c fos, BDNF, tyrosine hydroxylase, numerous neuropeptides (such as somatostatin, enkephalin, VGF, corticotropin releasing hormone),
CREB құрылымы мен функциясы бойынша CREM (cAMP жауап элементі модулятор) және ATF 1 (транскрипцияны белсендіретін фактор 1) ақуыздарымен тығыз байланысты. CREB ақуыздары көптеген жануарларда, оның ішінде адамдарда экспрессияланады. CREB мидың нейрондық пластикалық қабілеті мен ұзақ мерзімді жадты қалыптастырудағы рөлі жақсы зерттелген, сондай-ақ кеңістіктік жадты қалыптастыруда маңызды екені дәлелденді. CREB деңгейінің төмендеуі Альцгеймер ауруының патологиясына қатысты, ал CREB экспрессиясын арттыру Альцгеймер ауруын емдеудің мүмкін болатын мақсаты ретінде қарастырылуда. CREB сүтқоректілерде фотоэнтрейнментте де рөл атқарады.
CREB is closely related in structure and function to CREM (cAMP response element modulator) and ATF 1 (activating transcription factor 1) proteins. CREB proteins are expressed in many animals, including humans. CREB has a well documented role in neuronal plasticity and long term memory formation in the brain and has been shown to be integral in the formation of spatial memory. CREB downregulation is implicated in the pathology of Alzheimer's disease and increasing the expression of CREB is being considered as a possible therapeutic target for Alzheimer's disease. CREB also has a role in photoentrainment in mammals.
Құрылымы
CREB ақуыздары PKA және Ca2+/кальмодулинге тәуелді протеинкиназалар сияқты әр түрлі киназалардан фосфорилирлену арқылы белсендіріледі, бұл серин-133 қалдығында жүзеге асады. Белсендірілген кезде CREB ақуызы CRE промоторының 5’ өрбу аймағына басқа транскрипциялық коактиваторларды байланыстыру үшін тартады. Альфа спиральдің ішкі шеті бойында гидрофобты лейцин аминқышқылдары орналасқан. Бұл лейцин қалдықтары басқа CREB ақуызының лейцин қалдықтарымен тығыз байланысып, димер құрайды. Лейцин қалдықтарының бұл тізбегі лейцин жабыны мотивін құрайды. Ақуыз сонымен қатар ДНК-ға байланысуды жеңілдететін магний ионына ие.
CREB proteins are activated by phosphorylation from various kinases, including PKA, and Ca2+/calmodulin dependent protein kinases on the Serine 133 residue. When activated, CREB protein recruits other transcriptional coactivators to bind to CRE promoter 5’ upstream region. Hydrophobic leucine amino acids are located along the inner edge of the alpha helix. These leucine residues tightly bind to leucine residues of another CREB protein forming a dimer. This chain of leucine residues forms the leucine zipper motif. The protein also has a magnesium ion that facilitates binding to DNA.
cAMP жауап элементі
cAMP-жауап элементі (CRE) – CREB үшін жауап элементі болып табылады және өте сақталған нуклеотидтік тізбек, 5' TGACGTCA 3' қамтиды. CRE сайттары әдетте гендердің промоторлық немесе күшейткіш аймақтарында, гендердің алдында орналасқан. Адам геномында шамамен 750 000 палиндромдық және жартылай сайттық CRE бар. Дегенмен, осы сайттардың көпшілігі цитозин метилирлеуі салдарынан байланыспай қалады, ол белок байланысуына физикалық кедерес келтіреді.
The cAMP response element (CRE) is the response element for CREB which contains the highly conserved nucleotide sequence, 5' TGACGTCA 3’. CRE sites are typically
found upstream of genes, within the promoter or enhancer regions. There are approximately 750,000 palindromic and half site CREs in the human genome. However, the majority of these sites remain unbound due to cytosine methylation, which physically obstructs protein binding.
Әрекет ету механизмі
Оқиғалардың жалпыланған тізбегі былайша қорытындыланады: Клетка бетіне сигнал келіп, сәйкес рецепторды белсендіреді, осының нәтижесінде cAMP немесе Ca2+ сияқты екінші хабаршы өндіріледі, ол өз кезегінде белок киназасын белсендіреді. Бұл белок киназасы жасуша ядросына көшеді, онда ол CREB ақуызын белсендіреді. Белсендірілген CREB ақуызы CRE аймағына байланысады, содан кейін CBP (CREB байланысқан ақуыз) оған қосылып, оны бірлесіп белсендіреді, бұл кейбір гендерді қосуға немесе өшіруге мүмкіндік береді. CREB-тің ДНК-мен байланысуы оның негізгі лейцин жабын домені (bZIP домені) арқылы жүзеге асады, суретте көрсетілгендей. Дәлелдер β адренорецептордың (G белокпен байланысқан рецептор) CREB сигнализациясын күшейтетінін көрсетеді.
A generalized sequence of events is summarized as follows: A signal arrives at the cell surface, activates the corresponding receptor, which leads to the production of a second messenger such as cAMP or Ca2+, which in turn activates a protein kinase. This protein kinase translocates to the cell nucleus, where it activates a CREB protein. The activated CREB protein then binds to a CRE region, and is then bound to by CBP (CREB binding protein), which coactivates it, allowing it to switch certain genes on or off. The DNA binding of CREB is mediated via its basic leucine zipper domain (bZIP domain) as depicted in the image. Evidence suggests the β adrenoceptor (a G protein coupled receptor) stimulates CREB signalling.
Мидағы қызмет
CREB көптеген түрлі органдарда көптеген функцияларды атқарады, ал оның кейбір функциялары мимен байланысты зерттелген. Нейрондардағы CREB ақуыздары ұзақ мерзімді естеліктердің қалыптасуына қатысады деп саналады; бұл теңіз шытырқысы Аplysia-да, жеміс шыбығы Drosophila melanogaster-де, егеуқұйрықтарда және тышқандарда көрсетілді (Молекулалық және жасушалық танымдағы CREB-ге қараңыз). CREB-тің активатор және репрессор түрлері бар. CREB-тің белсенді емес түрін күшейтіп өршіту үшін генетикалық түрлендірілген шыбықтар ұзақ мерзімді есте сақтау қабілетін жоғалтады. CREB нейрондардың тірі қалуы үшін де маңызды, бұл генетикалық түрлендірілген тышқандарда көрсетілді, онда CREB және CREM мидан жойылды. Егер CREB бүкіл дамитын тышқан эмбрионында жоғалса, тышқандар туғаннан кейін дереу өледі, бұл CREB-тің нейрондық тірі қалуды ынталандырудағы маңызды рөлін тағы да көрсетеді.
CREB has many functions in many different organs, and some of its functions have been studied in relation to the brain. CREB proteins in neurons are thought to be involved in the formation of long term memories; this has been shown in the marine snail Aplysia, the fruit fly Drosophila melanogaster, in rats and in mice (see CREB in Molecular and Cellular Cognition). There are activator and repressor forms of CREB. Flies genetically engineered to overexpress the inactive form of CREB lose their ability to retain long term memory. CREB is also important for the survival of neurons, as shown in genetically engineered mice, where CREB and CREM were deleted in the brain. If CREB is lost in the whole developing mouse embryo, the mice die immediately after birth, again highlighting the critical role of CREB in promoting neuronal survival.
Аурулар арасындағы байланыс
Мидың CREB функциясының бұзылуы Хантингтон ауруының дамуына және прогрессиясына әсер етеді. CREB-нің KID доменімен өзара әрекеттесетін CREB-ті байланыстыратын белоктың (CBP) аномалиясы Рубинштейн-Тайби синдромымен байланысты. CREB-нің жеткіліксіз жұмыс істеуі үлкен депрессиялық бұзылысқа байланысты екенін көрсететін бірнеше дәлелдер бар. Депрессияға шалдыққан және тісшелік гируста CREB экспрессиясы жоғары болған егеуқұйрықтар антидепрессанттармен емделген егеуқұйрықтар сияқты мінез-құлық танытты. Өлімнен кейінгі зерттеулер көрсеткендей, емделмеген үлкен депрессиялық бұзылысы бар пациенттердің ми қабығындағы CREB концентрациясы, сау адамдармен және антидепрессанттармен емделген пациенттермен салыстырғанда төмендеген. Бұл киназалар CREB-ді циркадтық цикл бойынша фосфорилирлейді, бұл өз кезегінде ген экспрессиясын реттейді. Фосфорилденген CREB cAMP жауап элементін таниды және сүтқоректілердің циркадтық сағатын реттейтін Per1 және Per2 гендерінің транскрипциялық факторы ретінде қызмет етеді. PER ақуызының индукциясы циркадтық сағатты жарық/қарсы циклдерге бейімдеуге мүмкіндік береді және транскрипция-аударма кері байланыс циклы арқылы өзінің транскрипциясын тежейді, бұл циркадтық сағатты алға немесе кейін жылжытуға әкелуі мүмкін. Дегенмен, PER1 және PER2 ақуыздарын индукциялауға жауап беруі тек субъективті түнде ғана маңызды. 2002 жылы Гюнтер Шутц жүргізген тәжірибелер Ser142 фосфорилирлеу орны жоқ мутантты егеуқұйрықтардың жарық импульсына жауап ретінде сағатты реттейтін mPer1 генін индукциялай алмайтынын көрсетті. Сонымен қатар, бұл мутантты егеуқұйрықтар жарық пен қараңғы циклдерге бейімделуде қиындықтарға тап болды.
Disturbance of CREB function in the brain can contribute to the development and progression of Huntington's disease. Abnormalities of a protein that interacts with the KID domain of CREB, the CREB binding protein, (CBP) is associated with Rubinstein Taybi syndrome. There is some evidence to suggest that the under functioning of CREB is associated with major depressive disorder. Depressed rats with an overexpression of CREB in the dentate gyrus behaved similarly to rats treated with antidepressants. From post mortem examinations it has also been shown that the cortices of patients with untreated major depressive disorder contain reduced concentrations of CREB compared to both healthy controls and patients treated with antidepressants. These kinases then phosphorylate CREB in a circadian manner that further regulates downstream gene expression. The phosphorylated CREB recognizes the cAMP Response Element and serves as a transcription factor for Per1 and Per2, two genes that regulate the mammalian circadian clock. This induction of PER protein can entrain the circadian clock to light/dark cycles inhibits its own transcription via a transcription translation feedback loop which can advance or delay the circadian clock. However, the responsiveness of PER1 and PER2 protein induction is only significant during the subjective night. Experiments by Gunther Schutz in 2002 demonstrated that mutant mice lacking the Ser142 phosphorylation site failed to induce the clock regulatory gene mPer1 in response to a light pulse. Furthermore, these mutant mice had difficulty entraining to light dark cycles.