Кіріспе
Сүтқоректілердің миындағы негізгі тежегіш нейротрансмиттер γ-аминомаз қышқылы (гамма-аминомаз қышқылы) '/ɡ//æ//m//ə//'/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ɪ//k// /'/æ//s//ɪ//d/, немесе GABA '/ɡ//æ//b//ə/', дамуы жетілген сүтқоректілердің орталық жүйке жүйесіндегі басты тежегіш нейротрансмиттер болып табылады. Оның негізгі рөлі – жүйке жүйесіндегі нейрондық қозуды азайту. ГАМК көптеген елдерде диеталық қоспа ретінде сатылады. Дәстүрлі түрде экзогенді ГАМК (яғни, қосымша ретінде қабылданатын) қан-ми тосқауылдан өте алмайды деп есептелген, бірақ соңғы зерттеулер нәтижелері бұл тұжырымның нақтылығын күмәнді етеді. GABAA, онда рецептор лигандқа байланысқан иондық канал кешенінің бөлігі болып табылады. GABAB – G белоктарымен жұптасқан метаботроптық рецепторлар, олар аралықтар (G белоктары) арқылы иондық каналдарды ашады немесе жабады.
γ Aminobutyric acid (gamma aminobutyric acid) '/ɡ//æ//m//ə// //ə/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ᵻ//k// /'/æ//s//ᵻ//d/, or GABA '/ɡ//æ//b//ə/, is the chief inhibitory neurotransmitter in the developmentally mature mammalian central nervous system. Its principal role is reducing neuronal excitability throughout the nervous system. GABA is sold as a dietary supplement in many countries. It has been traditionally thought that exogenous GABA (i. e., taken as a supplement) does not cross the blood–brain barrier, but data obtained from more recent research in rats describes the notion as being unclear. GABAA in which the receptor is part of a ligand gated ion channel complex
GABAB metabotropic receptors, which are G protein coupled receptors that open or close ion channels via intermediaries (G proteins)
Neurons that produce GABA as their output are called GABAergic neurons, and have chiefly inhibitory action at receptors in the adult vertebrate. Medium spiny cells are a typical example of inhibitory central nervous system GABAergic cells. In contrast, GABA exhibits both excitatory and inhibitory actions in insects, mediating muscle activation at synapses between nerves and muscle cells, and also the stimulation of certain glands. In mammals, some GABAergic neurons, such as chandelier cells, are also able to excite their glutamatergic counterparts. In addition to fast acting phasic inhibition, small amounts of extracellular GABA can induce slow timescale tonic inhibition on neurons. GABAA receptors are ligand activated chloride channels: when activated by GABA, they allow the flow of chloride ions across the membrane of the cell.
ГАМК өндіретін нейрондар ГАМК-ергиялық нейрондар деп аталады және ересек омыртқалы жануарлардағы рецепторларда негізінен тежегіш әсер етеді. Орташа тікенді жасушалар – орталық жүйке жүйесінің тежегіш ГАМК-ергиялық жасушаларының типік мысалы. Керісінше, ГАМК жәндіктерде қозу және тежегіш әрекеттердің екеуін де көрсетеді, нервтер мен бұлшықет жасушалары арасындағы синапстарда бұлшықеттерді белсендіруге және сондай-ақ кейбір бездерді стимуляциялауға қатысады. Сүтқоректілерде шамшырақ жасушалары сияқты кейбір ГАМК-ергиялық нейрондар өздерінің глутаматергиялық әріптестерін де қозуға қабілді. Жылдам әрекет ететін фазалық тежелімге қоса, жасушадан тыс кеңістегі ГАМК-тың шағын мөлшері нейрондарда баяу уақыт шкаласында тоникалық тежелімді тудыруы мүмкін. GABAA рецепторлары лигандпен белсендірілетін хлоридтік каналдар болып табылады: ГАМК белсендірген кезде олар хлорид иондарының жасуша мембранасы арқылы өтуіне мүмкіндік береді.
γ Aminobutyric acid (gamma aminobutyric acid) '/ɡ//æ//m//ə// //ə/'/m//iː//n//oʊ//b//juː/'/t//ɪr//ᵻ//k// /'/æ//s//ᵻ//d/, or GABA '/ɡ//æ//b//ə/, is the chief inhibitory neurotransmitter in the developmentally mature mammalian central nervous system. Its principal role is reducing neuronal excitability throughout the nervous system. GABA is sold as a dietary supplement in many countries. It has been traditionally thought that exogenous GABA (i. e., taken as a supplement) does not cross the blood–brain barrier, but data obtained from more recent research in rats describes the notion as being unclear. GABAA in which the receptor is part of a ligand gated ion channel complex
GABAB metabotropic receptors, which are G protein coupled receptors that open or close ion channels via intermediaries (G proteins)
Neurons that produce GABA as their output are called GABAergic neurons, and have chiefly inhibitory action at receptors in the adult vertebrate. Medium spiny cells are a typical example of inhibitory central nervous system GABAergic cells. In contrast, GABA exhibits both excitatory and inhibitory actions in insects, mediating muscle activation at synapses between nerves and muscle cells, and also the stimulation of certain glands. In mammals, some GABAergic neurons, such as chandelier cells, are also able to excite their glutamatergic counterparts. In addition to fast acting phasic inhibition, small amounts of extracellular GABA can induce slow timescale tonic inhibition on neurons. GABAA receptors are ligand activated chloride channels: when activated by GABA, they allow the flow of chloride ions across the membrane of the cell.
Мидың дамуы
ГАМК – ересек мидағы тежегіш трансмиттер; оның әсері дамитын мида негізінен қоздырғыш деп есептелді. Ересек емеген нейрондарда хлорид градиенті кері бұрылған, оның кері бұрылу потенциалы жасушаның тынығу мембраналық потенциалынан жоғары; сондықтан GABA A рецепторының белсенділігі жасушадан Cl− иондарының шығуына (яғни деполяризациялық токқа) әкеледі. Ересек емеген нейрондардағы хлоридтің әртүрлі градиенті негізінен ересек емеген жасушалардағы NKCC1 котранспортерлерінің KCC2 котранспортерлеріне қарағанда жоғары концентрациясына байланысты екені көрсетілді. ГАМК-ергілі интернейрондар гиппокампта жылдам жетіледі және ГАМК механизмі глютаматергиялық трансмиссиядан бұрын пайда болады. Осылайша, ГАМК глютаматергиялық синапстар жетілмей тұрған мидың көптеген аймақтарындағы негізгі қоздырғыш нейротрансмиттер болып саналады. Синапстық байланыстардың қалыптасуына дейінгі даму кезеңдерінде ГАМК нейрондармен синтезделеді және автокриндік (сол жасушаға әсер ететін) және паракриндік (жақын жасушаларға әсер ететін) сигнал беру медиаторы ретінде әрекет етеді. Ганглиондық бүйірлер де ГАБАергиялық қабықшалық жасушалар популяциясын құруға үлкен үлес қосады. ГАМК нейрондық аталық жасушалардың көбеюін, қозғалуын және дифференциациялануын, нейриттердің созылуын және синапстардың қалыптасуын реттейді. ГАМК сондай-ақ эмбрионалды және нейрондық дің жасушаларының өсуін де реттейді. ГАМК мидан шыққан нейротрофтық фактор (BDNF) экспрессиясы арқылы нейрондық аталық жасушалардың дамуына әсер етуі мүмкін. ГАМК GABAA рецепторын белсендіреді, бұл S фазасында жасуша циклының тоқтауына және өсудің шектелуіне себеп болады.
Жүйке жүйесінен тыс
GABA жүйке жүйесінен басқа, бүйрекүсті бездің инсулин өндіретін бета-жасушаларында (β-жасушаларында) да салыстырмалы түрде жоғары мөлшерде өндіріледі. β-жасушалар инсулинмен бірге GABA бөліп шығарады, ал GABA көршілес аралдық альфа-жасушалардың (α-жасушалардың) GABA рецепторларына байланысып, олардың глюкагон секрециясын тежейді (ол инсулиннің әсеріне қарсы әрекет етеді). GABA β-жасушалардың көбеюіне және тірі қалуына көмектеседі, сондай-ақ α-жасушалардың β-жасушаларға айналуына ықпал етеді, бұл диабетке қарсы жаңа емдеу әдістеріне алып келуі мүмкін. GABAергиялық механизмдермен қатар, GABA басқа перифериялық тіндерде де анықталды, оның ішінде ішек, асқазан, фаллопий түтікшелері, жатыр, жұмыртқалық бездер, ұрықтар, бүйректер, несеп қуығы, өкпелер және бауыр, бірақ нейрондар мен β-жасушаларға қарағанда әлдеқайда төмен деңгейде. Тышқандармен жүргізілген тәжірибелер фтормен уланудың салдарынан туындаған гипотиреозды GABA беру арқылы тоқтатуға болатынын көрсетті. Сондай-ақ, тест фтор организмнен шығарылғаннан кейін қалқанша безінің ешқандай қосымша көмексіз табиғи түрде қалпына келгенін көрсетті. Иммундық жасушалар GABA үшін рецепторларды білдіреді және GABA беру қабынуға қарсы иммундық жауаптарды басады және «реттеуші» иммундық жауаптарды күшейтеді, сондықтан GABA беру бірнеше жануарлар моделінде аутоиммундық ауруларды тежейді. 2018 жылы GABA цитокиндердің көптеген түрлерінің секрециясын реттейтіні анықталды. Т1Д (1-типті диабет) пациенттерінің плазмасында 26 цитокиннің деңгейі жоғарылаған, ал олардың 16-сы жасушалық талдауларда GABA арқылы тежелді. 2007 жылы тыныс жолдарының эпителийіндегі GABAергиялық қоздырғыш жүйе сипатталды. Бұл жүйе аллергендерге ұшырағанда белсендіріледі және астма механизмдеріне қатысуы мүмкін. GABAергиялық жүйелер ұрықтарда және көздің хрустальдық линзасында да табылды.
Құрылымы мен пішіні
ГАМК көбінесе звиттерион түрінде (яғни карбоксил тобы депротондалған және амино тобы протондалған) кездеседі. Оның конформациясы ортасына байланысты өзгереді. Газ фазасында екі функционалдық топтың арасындағы электростатикалық тартылыс салдарынан жоғары бүгілген конформация басым болады. Кванттық химиялық есептеулерге сәйкес, бұл тұрақтандыру шамамен 50 ккал/моль-ге жетеді. Қатты күйде амино шетінде транс конформациясы, ал карбоксил шетінде гауш конформациясы бар кеңейтілген конформация табылады. Бұл көрші молекулалармен өзара әрекеттесу нәтижесінде болады. Ерітіндіде еріту әсерінен кейбіреуі бүгілген, кейбіреуі кеңейтілген бес түрлі конформация кездеседі. ГАМК-ның конформациялық икемділігі оның биологиялық функциясы үшін маңызды, себебі ол әртүрлі конформациялардағы әртүрлі рецепторларға байланысады. Фармацевтикалық қолданысқа ие көптеген ГАМК аналогтары байланысын жақсырақ бақылау үшін көбінесе қатаң құрылымға ие.
Тарих
1883 жылы ГАМК алғаш рет синтезделді және бастапқыда өсімдіктер мен микроорганизмдердің метаболизмінде пайда болатын зат ретінде ғана белгілі болды. 1959 жылы рактердің бұлшық еттеріндегі тежегіш синапста ГАМК тежегіш нервті қозу сияқты әрекет ететіні анықталды. Нервтік қозу арқылы және сырттан қолданылған ГАМК арқылы тежелу пикротоксинмен тоқтатылады.
Биосинтез
ГАМК негізінен глютаматтан глютамат декарбоксилаза (ГАД) ферменті арқылы, пиридоксал фосфаттың (В6 витаминінің белсенді түрі) кофактор ретінде қатысуымен синтезделеді. Бұл процесте глютамат (басты оқу нейротрансмиттері) ГАМК-ға (басты тежеу нейротрансмиттері) айналады. ГАМК путрециннен де диамин оксидазасы және альдегид дегидрогеназасы арқылы синтезделуі мүмкін, бірақ қазіргі зерттеулер осы мәселені қосымша зерттеулерге дейін нақты емес деп көрсетеді.
Метаболизм
GABA трансаминаза ферменттері 4-аминобутано қышқылы (GABA) және 2-оксоглутараттың (α-кетоглутараттың) сукцинат жартыльдегиді мен глутаматқа түрленуін катализдейді. Сукцинат жартыльдегиді содан кейін сукцинат жартыльдегид дегидрогеназасымен сукцинат қышқылына тотықтырылып, цитрус қышқылы цикліне пайдалы энергия көзі ретінде енгізіледі.
Фармакология
GABA рецепторларының аллостериялық модуляторлары (GABA аналогтары немесе GABAергиялық препараттар деп аталады) ретінде әрекет ететін, немесе GABA-ның қолжетімді мөлшерін арттыратын дәрілер көбінесе тыныштандыратын, дауылпаздыққа қарсы және құрысуға қарсы әсер етеді (ешкілерде жүргізілген зерттеулерге сәйкес, бұл ламотригинмен шамалас тиімділікке ие). Төмендегі заттардың көптегені алға және кері бағытты амнезияны тудыруы белгілі. Жалпы алғанда, GABA қан-ми тосқаулынан өтпейді, ал GABA тікелей миға инъекцияланғанда, адамның физиологиялық ерекшеліктеріне байланысты өсу гормонының өндірісіне ынталандыратын және тежеуші әсер ететіні хабарланған. Осылайша, GABA-ның өсу гормонының өндірісіне екі фазалық әсер ету мүмкіндігін, сондай-ақ басқа да қауіпсіздік мәселелерін ескере отырып, жүктілік және лактация кезінде оны қолдану ұсынылмайды. GABA серотонинді N-ацетилсеротонинге (мелатониннің алға құрауы) ыдырату процесін күшейтеді егеуқұйрықтарда. Осыған байланысты, GABA мелатонин синтезіне қатысады және демек, ұйқы мен репродуктивтік функцияларды реттеуге әсер етуі мүмкін деп болжануда. Зерттеулер көрсеткендей, GABA-ны ауыз жолымен қабылдау адамдарда стрессті азайту және ұйқы сапасын жақсарту тұрғысынан ешқандай жағымды нәтиже бермейді.
Химия
Химиялық тұрғыдан алғанда, GABA – аминқышқыл (оның негізгі амин және карбоксил қышқылы функционалдық тобы бар), бірақ кәсіби, ғылыми немесе медициналық қауымдастықта оны осылай сирек атайды. Дәстүр бойынша, егер арнайы белгісіз қолданылса, "аминқышқыл" термині нақты альфа-аминқышқылды білдіреді. GABA – альфа-аминқышқыл емес, яғни амин тобы альфа-көміртекке тіркелмейді. Сондай-ақ, көптеген альфа-аминқышқылдар сияқты, ол ақуыздар құрамына енбейді.
Өсімдіктерде
ГАМК өсімдіктерде де табылады. Ол помидордың апопластысында ең көп мөлшерде кездесетін аминқышқылы болып табылады. Сондай-ақ, өсімдіктерде жасуша сигналдауға қатысатынына дәлелдер бар.