Жылдам жауап беретін гендер: Жасуша жауаптарының бастапқы механизмі
Immediate early gene
Жылдам жауап беретін гендер (IEG) – жасуша стимулдарына жылдам реакция жасайтын гендер. Бұл гендер геномдық жауаптың бастапқы механизмі болып табылады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Тез ерте гендер (IEG) – жасушалық стимулдардың кең спектріне жауап ретінде уақытша және жылдам белсендірілетін гендер. Олар жаңа ақуыздар синтезделгенге дейін, стимулға жауап берудің алғашқы кезеңінде транскрипция деңгейінде белсендірілетін тұрақты жауап механизмін көрсетеді. IEG гендері "кейінгі жауап" гендерінен ерекшеленеді, олар ерте жауап гендерінің өнімдері синтезделгеннен кейін ғана белсендірілуі мүмкін. Сондықтан IEG гендері "геномдық жауапқа қақпа" деп аталады. Бұл термин хост-жасушаның вирустық инфекциясына ұшырағаннан кейін синтезделген вирустық реттеуші ақуыздарды немесе сыртқы сигналдармен тыныш жасушаның стимуляциясынан кейін дереу түзілетін жасушалық ақуыздарды сипаттау үшін қолданылады. "Геномдық жауапқа қақпа" ретінде көптеген IEG өнімдері табиғи транскрипция факторлары немесе басқа ДНК байланысатын ақуыздар болып табылады. Дегенмен, IEG өнімдерінің басқа маңызды топтарына секрецияланатын ақуыздар, цитоскелет ақуыздар және рецептор суббірліктері кіреді. Нейрондық IEG гендері есте сақтау және психикалық аурулардың дамуы контекстінде мидың белсенділігін бақылау үшін негізгі маркер ретінде қолданылады. IEG гендері адам цитомегаловирусын емдеуде терапиялық мақсат ретінде де қызығушылық тудырады.
Immediate early genes (IEGs) are genes which are activated transiently and rapidly in response to a wide variety of cellular stimuli. They represent a standing response mechanism that is activated at the transcription level in the first round of response to stimuli, before any new proteins are synthesized. IEGs are distinct from "late response" genes, which can only be activated later, following the synthesis of early response gene products. Thus IEGs have been called the "gateway to the genomic response". The term can describe viral regulatory proteins that are synthesized following viral infection of a host cell, or cellular proteins that are made immediately following stimulation of a resting cell by extracellular signals. In their role as "gateways to genomic response", many IEG products are natural transcription factors or other DNA binding proteins. However, other important classes of IEG products include secreted proteins, cytoskeletal proteins, and receptor subunits. Neuronal IEGs are used prevalently as a marker to track brain activities in the context of memory formation and development of psychiatric disorders. IEGs are also of interest as a therapeutic target for treatment of human cytomegalovirus.
Түрлері
Ең ерте анықталған және ең жақсы сипатталған IEG-ге ретровирустық онкогендерге гомологты деп табылған c fos, c myc және c jun гендері жатады. Сондықтан IEG-тер жасуша өсуі мен дифференциациялану сигналдарын ерте реттеушілер ретінде жақсы белгілі. Дегенмен, басқа да зерттеулер IEG-тің көптеген басқа жасушалық процестерде де атқаратын рөлін көрсетеді. Arc/Arg3.1, Zif268 және Homer – нейрондардағы синапстық күшті реттейтін IEG-лер.
The earliest identified and best characterized IEGs include c fos, c myc and c jun, genes that were found to be homologous to retroviral oncogenes. Thus IEGs are well known as early regulators of cell growth and differentiation signals. However, other findings suggest roles for IEGs in many other cellular processes. Arc/Arg3.1, Zif268 and Homer are IEGs that regulate synaptic strength in neurons.
Реттеу
IEG экспрессиясы жасушаның ішкі және сыртқы сигналдарына жауап ретінде пайда болады, жаңа транскрипция факторларын синтездеу қажеттілігі болмай, тез жүзеге асады. IEG-тің генетикалық тізбектері көбінесе ұзындығы бойынша қысқа (~19кб) болады және транскрипцияны бастау кезінде артықшылықты ұсынатын, белгілі бір транскрипция факторларын байланыстыру орындарының жоғары концентрациясын көрсетеді. IEG mRNA-ның ақуыздарға аударылуы ақуыз синтезін тежеушілерге қарамастан жүреді, бұл ақуыз өндірісі процесін тоқтатады. IEG-тің жылдам экспрессиясы оның промоторлық тізбегінің гистон ацетилациясы арқылы қолжетімділігімен де байланысты, бұл экспрессияға дейін де, кейін де сақталады. IEG-ті белсендіруге әкелетін көптеген сигналдық жолдар бар, олардың көпшілігі (MAPK/ERK, PI3K және т.б.) қатерлі ісіктер контекстінде зерттеледі. Мидағы дереу ерте гендер синаптикалық функцияларды өзгерту сияқты әртүрлі функциялармен байланысты, мысалы, уақытша және жылдам белсендірілетін өсу факторлары арқылы немесе жасушалық ақуыздардың экспрессиясы арқылы. Осы өзгерістердің жадтың мида қалай сақталуының механизмі болып табылады деп есептеледі, бұл жад іздері немесе энграмдар тұжырымдамасында көрсетілген. Нейропсихиатриялық аурулар контекстінде, қорқынышпен байланысты естеліктердің қалыптасуына қатысты кейбір IEG-тің жоғары реттелуі шизофрения, паникалық бұзылыс, посттравматикалық стресс бұзылысы сияқты әртүрлі аурулардың дамуына әкелуі мүмкін.
Expression of IEGs occurs in response to internal and external cell signals, occurring rapidly without the need to synthesize new transcription factors. The genetic sequences of IEGs are generally shorter in length (~19kb) and exhibit an enrichment of specific transcription factor binding sites, offering redundancy in transcription initiation. Translation of IEG mRNA into proteins occurs regardless of protein synthesis inhibitors which disrupts the process of protein production. Rapid expression of IEGs is also attributed to the accessibility of its promotor sequence through histone acetylation that is consistent pre and post expression. There are many signaling pathways leading to the activation of IEGs, many of which (MAPK/ERK, PI3K, etc.) are studied in the context of cancer. Immediate early genes present in the brain are associated with a range of functions such as modifying synaptic functions through transient and rapid activation growth factors or the expression of cellular proteins. These changes are theorized to be the means in which memory is stored in the brain as outline in the concept of memory trace or engram. In the context of neuropsychiatric diseases, up regulation of certain IEGs related to the formation of fear related memories contribute to the development of a variety of disease such as schizophrenia, Panic disorder, Post traumatic stress disorder
Есте сақтау
ЗNF268 және Arc сияқты кейбір IEG-лер оқу және есте сақтау қабілетіне, сондай-ақ ұзақ мерзімді потенциацияға қатысты. Нейрондық стимуляцияның кең ауқымы, сезімдік және мінез-құлықтық факторлардан бастап, дәрілік препараттардың салдарынан туындаған конвульсияларға дейін IEG экспрессиясын тудыруы мүмкін. Жалпы алғанда, гендердің экспрессиясы гендердің ДНҚ промотор аймақтарында 5-метилцитозиннің болуы арқылы эпигенетикалық тұрғыдан басылуы мүмкін. Алайда, есте сақтауды консолидациялаумен байланысты IEG-лерде 5-метилцитозиннің деметилденуі қалыпты цитозин негізін құрастырып, ген экспрессиясын жылдамдатады. Деметилдену GADD45G ақуызына қатысқан ДНҚ жөндеу процесі арқылы жүзеге асады. Осылайша, IEG-лер психикалық аурулар контекстінде нейрондық белсенділікті бағалаудағы маңызды маркерлер болып табылады, олардың экспрессия үлгісі генетикалық және қоршаған орта факторларымен қалыптасады. Вирустық инфекцияға қарсы дәстүрлі емдеу, мысалы, Ганцикловир, вирустың репликациялық циклінің бастапқы кезеңдерін бақылау үшін нуклеозидтік аналогтарды қолданады, бірақ бұл тәсілдердің резистенттілікке ұшырау мүмкіндігі бар. IE1 және IE2 мақсаттарын анықтау HCMV патогенезін реттеуде және вирусты жасырын күйде ұстауда маңызды деп есептеледі. IE1 және IE2 вирустық ақуыздары вирустың жасырындығын ерте және кеш гендердің экспрессиясын бақылау арқылы реттейді. IE гендерінің экспрессиясын антисенс олигонуклеотидтер, РНК интерференциясы және гендік мақсатты рибосомалар арқылы өшіру терапиялық қолдану үшін зерттелді. Балама ретінде, CRISPR технологиясының дамуы IE транскрипциясына жауапты HCMV гендерін жоюға мүмкіндік беретін ДНҚ-ны дәл өңдеуге мүмкіндік береді. ДНҚ-ны нысанаға алу, вирустық мРНК жоқ немесе төмен концентрацияда болатын жасырын инфекцияларда тиімдірек. Сонымен қатар, IE экспрессиясына қатысатын эпигенетикалық факторлар мен сигналдық жолдарды бақылайтын шағын молекулалық химиялық ингибиторлар зерттелді.
Some IEGs such as ZNF268 and Arc have been implicated in learning and memory and long term potentiation. A wide range of neuronal stimulation have been shown to induce IEG expression ranging from sensory and behavioral to drug induced convulsions. In general, expression of genes often can be epigenetically repressed by the presence of 5 methylcytosine in the DNA promoter regions of the genes. However, in the case of IEGs associated with memory consolidation demethylation of 5 methylcytosine to form the normal base cytosine can induce rapid gene expression. Demethylation appears to occur by a DNA repair process involving the GADD45G protein. As such, IEGs are crucial markers in evaluating neuronal activity in the context of psychiatric illness with its expression pattern shaped by environmental and genetic factors. Conventional anti viral treatments such as Ganciclovir use nucleoside analogs to target the early events of the viral replication cycles, however, these approaches are prone to developing resistance. Targeting IE1 and IE2 are thought to be crucial in regulating the pathogenesis of HCMV and retaining the virus in the latent state. Viral proteins derived from IE1 and IE2 regulate viral latency by controlling subsequent expression of early and late genes. Silencing of IE gene expression through antisense oligonucleotides, RNA interference, and gene targeting ribosomes have been investigated for therapeutic applications. Alternatively, the rise of CRISPR technology allows for precise DNA editing that can knockout HCMV genes responsible for IE transcription. DNA targeting is more effective in latent infections, in which viral mRNA is absent or at a low concentration. Small molecule chemical inhibitors are also being investigated that target epigenetic factors and signaling proteins involved in IE expression.