Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Немедленные ранние гены (IEG) – это гены, которые активируются быстро и транзиторно в ответ на широкий спектр клеточных стимулов. Они представляют собой встроенный механизм ответа, который активируется на уровне транскрипции в первую фазу реакции на стимулы, до синтеза новых белков. IEG отличаются от генов "позднего ответа", которые могут быть активированы только позднее, после синтеза продуктов генов раннего ответа. Таким образом, IEG называют "ключом к геномному ответу". Этот термин может относиться к вирусным регуляторным белкам, синтезируемым после вирусной инфекции клетки-хозяина, или к клеточным белкам, образующимся сразу после стимуляции покоящейся клетки внеклеточными сигналами. В своей роли "ключа к геномному ответу" многие продукты IEG являются естественными факторами транскрипции или другими белками, связывающими ДНК. Однако другие важные классы продуктов IEG включают секретируемые белки, белки цитоскелета и субъединицы рецепторов. Нейронные IEG широко используются в качестве маркера для отслеживания активности мозга в контексте формирования памяти и развития психических расстройств. IEG также представляют интерес как потенциальная терапевтическая мишень для лечения цитомегаловируса человека.
Immediate early genes (IEGs) are genes which are activated transiently and rapidly in response to a wide variety of cellular stimuli. They represent a standing response mechanism that is activated at the transcription level in the first round of response to stimuli, before any new proteins are synthesized. IEGs are distinct from "late response" genes, which can only be activated later, following the synthesis of early response gene products. Thus IEGs have been called the "gateway to the genomic response". The term can describe viral regulatory proteins that are synthesized following viral infection of a host cell, or cellular proteins that are made immediately following stimulation of a resting cell by extracellular signals. In their role as "gateways to genomic response", many IEG products are natural transcription factors or other DNA binding proteins. However, other important classes of IEG products include secreted proteins, cytoskeletal proteins, and receptor subunits. Neuronal IEGs are used prevalently as a marker to track brain activities in the context of memory formation and development of psychiatric disorders. IEGs are also of interest as a therapeutic target for treatment of human cytomegalovirus.
Типы
Самые ранние идентифицированные и наиболее хорошо охарактеризованные IEG включают c-fos, c-myc и c-jun – гены, гомологичные ретровирусным онкогенам. Таким образом, IEG широко известны как ранние регуляторы сигналов клеточного роста и дифференцировки. Однако другие данные свидетельствуют о роли IEG во многих других клеточных процессах. Arc/Arg3.1, Zif268 и Homer – это IEG, регулирующие синаптическую пластичность в нейронах.
The earliest identified and best characterized IEGs include c fos, c myc and c jun, genes that were found to be homologous to retroviral oncogenes. Thus IEGs are well known as early regulators of cell growth and differentiation signals. However, other findings suggest roles for IEGs in many other cellular processes. Arc/Arg3.1, Zif268 and Homer are IEGs that regulate synaptic strength in neurons.
Регулирование
Экспрессия IEG происходит в ответ на внутренние и внешние клеточные сигналы, быстро осуществляясь без необходимости синтеза новых факторов транскрипции. Генетические последовательности IEG обычно короче по длине (~19 кб) и характеризуются обогащением специфическими сайтами связывания транскрипционных факторов, обеспечивая избыточность при инициации транскрипции. Трансляция мРНК IEG в белки происходит независимо от ингибиторов синтеза белка, нарушающих процесс производства белка. Быстрая экспрессия IEG также обусловлена доступностью его промоторной последовательности благодаря ацетилированию гистонов, которое сохраняется как до, так и после экспрессии. Существует множество сигнальных путей, ведущих к активации IEG, многие из которых (MAPK/ERK, PI3K и др.) изучаются в контексте рака. Немедленные ранние гены, присутствующие в мозге, связаны с широким спектром функций, таких как модификация синаптических функций посредством временной и быстрой активации факторов роста или экспрессии клеточных белков. Считается, что эти изменения являются механизмом хранения памяти в мозге, как это описано в концепциях следа памяти или энгграмма. В контексте нейропсихиатрических заболеваний, повышение регуляции определенных IEG, связанных с формированием воспоминаний о страхе, способствует развитию различных заболеваний, таких как шизофрения, паническое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство.
Expression of IEGs occurs in response to internal and external cell signals, occurring rapidly without the need to synthesize new transcription factors. The genetic sequences of IEGs are generally shorter in length (~19kb) and exhibit an enrichment of specific transcription factor binding sites, offering redundancy in transcription initiation. Translation of IEG mRNA into proteins occurs regardless of protein synthesis inhibitors which disrupts the process of protein production. Rapid expression of IEGs is also attributed to the accessibility of its promotor sequence through histone acetylation that is consistent pre and post expression. There are many signaling pathways leading to the activation of IEGs, many of which (MAPK/ERK, PI3K, etc.) are studied in the context of cancer. Immediate early genes present in the brain are associated with a range of functions such as modifying synaptic functions through transient and rapid activation growth factors or the expression of cellular proteins. These changes are theorized to be the means in which memory is stored in the brain as outline in the concept of memory trace or engram. In the context of neuropsychiatric diseases, up regulation of certain IEGs related to the formation of fear related memories contribute to the development of a variety of disease such as schizophrenia, Panic disorder, Post traumatic stress disorder
Формирование памяти
Некоторые IEG, такие как ZNF268 и Arc, связаны с процессами обучения, памяти и долговременной потенциации. Широкий спектр нейронной стимуляции, от сенсорной и поведенческой до конвульсий, вызванных лекарственными препаратами, показано индуцирует экспрессию IEG. В общем случае, экспрессия генов часто может быть эпигенетически подавлена присутствием 5-метилцитозина в промоторных областях ДНК генов. Однако, в случае IEG, связанных с консолидацией памяти, деметилирование 5-метилцитозина с образованием цитозина может индуцировать быструю экспрессию генов. Деметилирование, по-видимому, происходит посредством процесса репарации ДНК с участием белка GADD45G. Таким образом, IEG являются важными маркерами для оценки нейронной активности в контексте психических заболеваний, при этом паттерн их экспрессии формируется под влиянием экологических и генетических факторов. Традиционные противовирусные препараты, такие как Ганцикловир, используют нуклеозидные аналоги для воздействия на ранние этапы циклов репликации вируса, однако эти подходы склонны к развитию резистентности. Считается, что воздействие на IE1 и IE2 имеет решающее значение для регуляции патогенеза HCMV и поддержания вируса в латентном состоянии. Вирусные белки, происходящие от IE1 и IE2, регулируют вирусную латентность, контролируя последующую экспрессию ранних и поздних генов. Исследовались возможности подавления экспрессии генов IE с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, интерференции РНК и нацеливания на рибосомы для терапевтических целей. Альтернативно, развитие технологии CRISPR позволяет проводить точное редактирование ДНК, что может привести к инактивации генов HCMV, ответственных за транскрипцию IE. Таргетирование ДНК более эффективно при латентных инфекциях, когда вирусная мРНК отсутствует или присутствует в низкой концентрации. Также исследуются малые молекулярные химические ингибиторы, нацеленные на эпигенетические факторы и сигнальные белки, участвующие в экспрессии IE.
Some IEGs such as ZNF268 and Arc have been implicated in learning and memory and long term potentiation. A wide range of neuronal stimulation have been shown to induce IEG expression ranging from sensory and behavioral to drug induced convulsions. In general, expression of genes often can be epigenetically repressed by the presence of 5 methylcytosine in the DNA promoter regions of the genes. However, in the case of IEGs associated with memory consolidation demethylation of 5 methylcytosine to form the normal base cytosine can induce rapid gene expression. Demethylation appears to occur by a DNA repair process involving the GADD45G protein. As such, IEGs are crucial markers in evaluating neuronal activity in the context of psychiatric illness with its expression pattern shaped by environmental and genetic factors. Conventional anti viral treatments such as Ganciclovir use nucleoside analogs to target the early events of the viral replication cycles, however, these approaches are prone to developing resistance. Targeting IE1 and IE2 are thought to be crucial in regulating the pathogenesis of HCMV and retaining the virus in the latent state. Viral proteins derived from IE1 and IE2 regulate viral latency by controlling subsequent expression of early and late genes. Silencing of IE gene expression through antisense oligonucleotides, RNA interference, and gene targeting ribosomes have been investigated for therapeutic applications. Alternatively, the rise of CRISPR technology allows for precise DNA editing that can knockout HCMV genes responsible for IE transcription. DNA targeting is more effective in latent infections, in which viral mRNA is absent or at a low concentration. Small molecule chemical inhibitors are also being investigated that target epigenetic factors and signaling proteins involved in IE expression.