Кіріспе
Аминолевулин қышқылы синтетазасы (АЛА синтетазасы, АЛАС немесе дельта-аминолевулин қышқылы синтетазасы) – гемоглобин, кобаламин және хлорофилл сияқты барлық тетрапиролдардың биосинтезіндегі бірінші ортақ прекурсор болып табылатын δ-аминолевулин қышқылының (АЛА) синтезін катализдейтін фермент. Реакция былай жүзеге асады:
сукцинил-CoA + глицин → δ-аминолевулин қышқылы + CoA + CO2
Aminolevulinic acid synthase (ALA synthase, ALAS, or delta aminolevulinic acid synthase) is an enzyme that catalyzes the synthesis of δ aminolevulinic acid (ALA) the first common precursor in the biosynthesis of all tetrapyrroles such as hemes, cobalamins and chlorophylls. The reaction is as follows:
succinyl CoA + glycine δ aminolevulinic acid + CoA + CO2
This enzyme is expressed in all non plant eukaryotes and the α class of proteobacteria and the reaction it catalyses is sometimes referred to as the Shemin pathway for ALA formation. Other organisms produce ALA through a three enzyme pathway known as the C5 pathway. ALA is synthesized through the condensation of glycine and succinyl CoA. In humans, transcription of ALA synthase is tightly controlled by the presence of Fe2+ binding elements, to prevent accumulation of porphyrin intermediates in the absence of iron. There are two forms of ALA synthase in the body. One form is expressed in red blood cell precursor cells (ALAS2), whereas the other (ALAS1) is ubiquitously expressed throughout the body. The red blood cell form is coded by a gene on chromosome X, whereas the other form is coded by a gene on chromosome 3. The disease X linked sideroblastic anemia is caused by mutations in the ALA synthase gene on chromosome X, whereas no diseases are known to be caused by mutations in the other gene. Gain of function mutations in the erythroid specific ALA synthase gene have been shown recently to cause a previously unknown form of porphyria known as X linked dominant protoporphyria.
Бұл фермент өсімдік емес барлық эукариоттарда және α протеобактериялар класында экспрессияланады, ал оның катализдейтін реакциясы кейде АЛА түзілуінің Шемін жолы деп аталады. Басқа организмдер АЛА-ны С5 жолы деп аталатын үш ферменттік жол арқылы өндіреді. АЛА глицин мен сукцинил-CoA конденсациясы арқылы синтезделеді. Адамдарда АЛА синтетазасының транскрипциясы темірдің жетіспеуі кезінде порфирин аралықтарының жинақталуын болдырмау үшін Fe2+ байланыстыру элементтерінің болуымен қатаң түрде бақыланады. Денеде АЛА синтетазасының екі түрі бар. Бір түрі қызыл қан жасушаларының прекурсорлық жасушаларында (ALAS2) экспрессияланады, ал екіншісі (ALAS1) бүкіл денеде кеңінен таралған. Қызыл қан жасушаларының түрі Х хромосомасындағы генмен, ал екінші түрі 3-хромосомадағы генмен кодталады. Х хромосомасына байланысты сидеробласты анемия Х хромосомасындағы АЛА синтетазасы генінің мутацияларынан туындайды, ал екінші геннің мутацияларынан туындайтын аурулар белгілі емес. Эритроидтарға тән АЛА синтетазасы генінің функциясын күшейтетін мутациялар Х хромосомасына байланысты доминантты протопорфирия деп аталатын бұрын белгісіз порфирия түрін тудырады.
Aminolevulinic acid synthase (ALA synthase, ALAS, or delta aminolevulinic acid synthase) is an enzyme that catalyzes the synthesis of δ aminolevulinic acid (ALA) the first common precursor in the biosynthesis of all tetrapyrroles such as hemes, cobalamins and chlorophylls. The reaction is as follows:
succinyl CoA + glycine δ aminolevulinic acid + CoA + CO2
This enzyme is expressed in all non plant eukaryotes and the α class of proteobacteria and the reaction it catalyses is sometimes referred to as the Shemin pathway for ALA formation. Other organisms produce ALA through a three enzyme pathway known as the C5 pathway. ALA is synthesized through the condensation of glycine and succinyl CoA. In humans, transcription of ALA synthase is tightly controlled by the presence of Fe2+ binding elements, to prevent accumulation of porphyrin intermediates in the absence of iron. There are two forms of ALA synthase in the body. One form is expressed in red blood cell precursor cells (ALAS2), whereas the other (ALAS1) is ubiquitously expressed throughout the body. The red blood cell form is coded by a gene on chromosome X, whereas the other form is coded by a gene on chromosome 3. The disease X linked sideroblastic anemia is caused by mutations in the ALA synthase gene on chromosome X, whereas no diseases are known to be caused by mutations in the other gene. Gain of function mutations in the erythroid specific ALA synthase gene have been shown recently to cause a previously unknown form of porphyria known as X linked dominant protoporphyria.
Фермент құрылымы мен қасиеттері
PLP-ге тәуелді ферменттер кең таралған, себебі олар аминқышқылдарын басқа ресурстарға түрлендіру үшін қажет. Ферменттік белсенділік ферменттің әртүрлі көздеріне байланысты өзгереді. Лизин осы механизмде жалпы негіз ретінде қатысады. Реакцияның толық механизмінде, қосылатын гидроний атомдары ALA синтезін жеңілдету үшін сутектік байланыстар жасауға қабілетті әртүрлі қалдықтардан түседі.
Биологиялық қызметі
АЛАС1 және АЛАС2 гема синтезі процесіндегі алғашқы қадамды катализдейді. Бұл – бірінші қайтымсыз қадам, сонымен қатар шешуші жылдамдықпен өтеді. Яғни, геманың түзілуінің басталуы өте мақсатты және түрлі кері байланыс механиздеріне бағынады. Мысалы, оксалоацетат және глицин екі субстраты гликолиз және ТСА циклы сияқты өмірлік маңызды биологиялық процестерде кеңінен өндіріледі және қолданылады. Төмендегі сурет гема синтезі жолын және АЛАС-тың атқаратын рөлін көрсетеді.
Аурудың маңыздылығы
Аминолевулин қышқылы синтетазасының жетіспеушілігі гем құру қабілетінің болмауына себеп болады, себебі оның қызметі осы процестің бірінші қадамын катализдеу болып табылады. Мұндай жетіспеушіліктер көбінесе әртүрлі ауруларға алып келетін генетикалық мутациялардың салдарынан туындайды. Осындай аурулардың бірі – Х-хромосомасына байланысты сидеробластикалық анемия, ол сүйек кемігінде эритроциттердің пайда болуына әкеледі. Бұл ауру ALAS2 генін кодтайтын гендердегі мутациялармен тікелей байланысты.