Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс ферментов
Class of enzymes
Аминолевулиновая кислота синтаза (АЛАС, или дельта-аминолевулиновая кислота синтаза) – это фермент, катализирующий синтез δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК), первого общего предшественника в биосинтезе всех тетрапирролов, таких как гемы, кобаламины и хлорофиллы. Реакция протекает следующим образом:
сукцинил-КоА + глицин → δ-аминолевулиновая кислота + КоА + CO2
Aminolevulinic acid synthase (ALA synthase, ALAS, or delta aminolevulinic acid synthase) is an enzyme that catalyzes the synthesis of δ aminolevulinic acid (ALA) the first common precursor in the biosynthesis of all tetrapyrroles such as hemes, cobalamins and chlorophylls. The reaction is as follows:
succinyl CoA + glycine δ aminolevulinic acid + CoA + CO2
Этот фермент экспрессируется во всех нерастительных эукариотах и α-классе протеобактерий, а реакция, которую он катализирует, иногда называется путем Шемина для образования АЛК. Другие организмы производят АЛК посредством трехферментного пути, известного как C5-путь. АЛК синтезируется в результате конденсации глицина и сукцинил-КоА. У человека транскрипция АЛАС строго контролируется наличием Fe2+-связывающих элементов, чтобы предотвратить накопление порфириновых интермедиатов в отсутствие железа. В организме существуют две формы АЛАС. Одна форма экспрессируется в клетках-предшественниках эритроцитов (ALAS2), в то время как другая (ALAS1) экспрессируется повсеместно во всем организме. Ген, кодирующий форму АЛАС, экспрессируемую в эритроцитах, расположен на X-хромосоме, а ген, кодирующий другую форму, – на 3-й хромосоме. X-сцепленная сидеробластная анемия вызвана мутациями в гене АЛАС на X-хромосоме, в то время как мутации в другом гене не приводят к известным заболеваниям. Недавно было показано, что мутации, приводящие к усилению функции гена эритроидной специфической АЛАС, вызывают ранее неизвестную форму порфирии, известную как X-сцепленная доминантная протопорфирия.
This enzyme is expressed in all non plant eukaryotes and the α class of proteobacteria and the reaction it catalyses is sometimes referred to as the Shemin pathway for ALA formation. Other organisms produce ALA through a three enzyme pathway known as the C5 pathway. ALA is synthesized through the condensation of glycine and succinyl CoA. In humans, transcription of ALA synthase is tightly controlled by the presence of Fe2+ binding elements, to prevent accumulation of porphyrin intermediates in the absence of iron. There are two forms of ALA synthase in the body. One form is expressed in red blood cell precursor cells (ALAS2), whereas the other (ALAS1) is ubiquitously expressed throughout the body. The red blood cell form is coded by a gene on chromosome X, whereas the other form is coded by a gene on chromosome 3. The disease X linked sideroblastic anemia is caused by mutations in the ALA synthase gene on chromosome X, whereas no diseases are known to be caused by mutations in the other gene. Gain of function mutations in the erythroid specific ALA synthase gene have been shown recently to cause a previously unknown form of porphyria known as X linked dominant protoporphyria.
Структура и свойства ферментов
Зависимые от PLP ферменты широко распространены, поскольку они необходимы для превращения аминокислот в другие соединения. Ферментативная активность различается в зависимости от источника фермента. Лизин выступает в роли общего основания в ходе этого механизма. В детальном механизме реакции атомы гидроксония, которые присоединяются, поступают из различных остатков, предоставляющих водородные связи для облегчения синтеза аланина.
PLP dependent enzymes are prevalent because they are needed to transform amino acids into other resources. Enzymatic activity varies for different sources of the enzyme. Lysine acts as a general base during this mechanism,. In the detailed reaction mechanism, the hydronium atoms that are added in come from a variety of residues that offer hydrogen bonds to facilitate ALA synthesis.
Биологическая функция
ALAS1 и ALAS2 катализируют первый этап в процессе синтеза гема. Это первый необратимый и лимитирующий по скорости этап. Это означает, что начало формирования гемов строго регулируется и подвержено различным механизмам обратной связи. Например, два субстрата – оксалоацетат и глицин – в больших количествах производятся и используются в других важных биологических процессах, таких как гликолиз и цикл Кребса. На изображении ниже представлена схема синтеза гема и роль, которую играет ALAS.
ALAS1 and ALAS2 catalyze the first step in the process of heme synthesis. It is the first irreversible step and is also rate limiting. This means that the beginning of the formation of hemes is very intentional and subject to a variety of areas of feedback. For example, the two substrates, oxaloacetate and glycine, are highly produced by and utilized in other essential biological processes such as glycolysis and the TCA cycle. The image below illustrates the heme synthesis pathway and the role ALAS plays.
Отношение к заболеванию
Дефицит аминолевулинатсинтазы приводит к неспособности синтезировать гем, поскольку этот фермент катализирует первый этап этого процесса. Такие дефициты часто являются следствием генетических мутаций, которые могут вызывать различные заболевания. Одним из таких заболеваний является Х-сцепленная сидеробластная анемия, при которой в костном мозге обнаруживаются эритробласты (сидеробласты). Это заболевание связано конкретно с мутациями в генах, кодирующих ALAS2.
Aminolevulinic Acid Synthase Deficiency results in a lack of ability to create heme since its job is to catalyze the first step in the process. These deficiencies are often a result of genetic mutation that can result in a variety of diseases. One such disease is x linked sideroblastic anemia which results in the appearance of red blood cells in the bone marrow. This disease is linked specifically with mutations in the genes that encode for ALAS2.