Введение
Растворимый белок
Калретикулин, также известный как кальрегулин, CRP55, CaBP3, белок, подобный кальсеквестрину, и белок ретикулума 60 (ERp60) — это белок, кодируемый геном CALR у человека. Калретикулин является многофункциональным растворимым белком, который связывает ионы Ca2+ (второй мессенджер в передаче сигнала), что приводит к его инактивации. Ca2+ связывается с низкой аффинностью, но с высокой ёмкостью и может высвобождаться по сигналу (см. инозитолтрифосфат). Калретикулин локализуется в депо, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, и считается резидентным белком ЭР. Некоторые источники приравнивают его к кальретикулину.
Функция
Калретикулин связывается с неправильно свернутыми белками и предотвращает их экспорт из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи. Аналогичный молекулярный шаперон контроля качества, кальнексин, выполняет ту же функцию для растворимых белков, что и калретикулин, однако является мембранным белком. Оба белка, кальнексин и калретикулин, обладают способностью связываться с олигосахаридами, содержащими терминальные остатки глюкозы, тем самым направляя их на деградацию. Способность калретикулина и кальнексина связывать углеводы объединяет их с семейством лектинов. В нормальной клеточной функции удаление остатков глюкозы из основного олигосахарида, добавленного в процессе N-гликозилирования, является частью обработки белка. Если "контролирующие" ферменты обнаруживают неправильное сворачивание, белки в rER вновь добавляют остатки глюкозы, чтобы калретикулин/кальнексин могли связаться с ними и предотвратить их продвижение к аппарату Гольджи. Это направляет аберрантно свернутые белки по пути деградации. Исследования на трансгенных мышах показали, что калретикулин является эмбриональным геном сердца, необходимым в процессе развития. Калретикулин и кальнексин также играют важную роль в производстве белков MHC I класса. Когда вновь синтезированные α-цепи MHC класса I поступают в эндоплазматический ретикулум, кальнексин связывается с ними, удерживая в частично свернутом состоянии. После связывания β2-микроглобулина с комплексом загрузки пептидов (PLC), калретикулин (вместе с ERp57) берет на себя функцию шаперона для белка MHC класса I, в то время как тапазин связывает комплекс с транспортером, ассоциированным с комплексом обработки антигена (TAP). Это взаимодействие подготавливает MHC класса I к связыванию антигена для презентации на поверхности клетки.
Регулирование транскрипции
Калретикулин также обнаруживается в ядре, что позволяет предположить его участие в регуляции транскрипции. Калретикулин связывается с синтетическим пептидом KLGFFKR, который почти идентичен аминокислотной последовательности в ДНК-связывающем домене суперсемейства ядерных рецепторов. N-концевой участок калретикулина взаимодействует с ДНК-связывающим доменом глюкокортикоидного рецептора и препятствует связыванию рецептора с его специфическим глюкокортикоидным ответным элементом. Калретикулин способен ингибировать связывание андрогенного рецептора с его гормоночувствительным элементом ДНК, а также подавлять транскрипционную активность андрогенного рецептора и рецептора ретиноевой кислоты in vivo, наряду с индуцированной ретиноевой кислотой нейронной дифференцировкой. Таким образом, калретикулин может выступать в качестве важного модулятора регуляции транскрипции генов ядерными гормональными рецепторами.
Клиническое значение
Калретикулин связывается с антителами в определенной области у пациентов с системной красной волчанкой и синдромом Шегрена, содержащих анти-Ro/SSA антитела. Системная красная волчанка ассоциирована с повышенными титрами аутоантител к калретикулину, однако калретикулин не является антигеном Ro/SS-A. Ранее в публикациях калретикулин ошибочно определялся как антиген Ro/SS-A, но это впоследствии было опровергнуто. Повышенные титры аутоантител к человеческому калретикулину обнаруживаются у младенцев с полной врожденной блокадой сердца классов IgG и IgM. В 2013 году две группы выявили мутации калретикулина у большинства пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом, имеющих отрицательные результаты тестов на JAK2 и MPL, что делает мутации CALR второй по частоте причиной миелопролиферативных новообразований. Все мутации (вставки или делеции) затрагивали последний экзон, вызывая сдвиг рамки считывания результирующего белка, что приводит к образованию нового терминального пептида и потере сигнала удержания KDEL в эндоплазматическом ретикулуме.
Роль в раковых заболеваниях
Калретикулин (CRT) экспрессируется во многих раковых клетках и способствует тому, чтобы макрофаги поглощали опасные раковые клетки. Причина, по которой большинство клеток не уничтожаются, заключается в присутствии другой молекулы, несущей сигнал CD47, которая блокирует действие CRT. Следовательно, антитела, блокирующие CD47, могут быть полезны в качестве средства лечения рака. В мышиных моделях миелоидной лейкемии и неходжкинской лимфомы анти-CD47 эффективно уничтожали раковые клетки, не затрагивая при этом нормальные клетки.
Взаимодействия
Калретикулин, как было показано, взаимодействует с перфорином и NK2 homeobox 1.